核苷类药物抗病毒耐药分析

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摘要：目的 分析核苷类药物抗病毒的耐药性。方法 选取2008年1月～2013年12月在本院肝病专科住院就诊436例慢性乙型肝炎患者为研究对象，所有患者均采用核苷类药物治疗，观察患者核苷类药物的耐药性。结果 在我国用于治疗慢性乙型肝炎的4种核苷类药物（NAs）中，拉米夫定（LAM）治疗1年耐药24.0%，5年耐药70.0%；阿德福韦酯（ADV）治疗5年耐药14.6%；替比夫定（LdT）治疗1年耐药11.0%，2年耐药25.0%；恩替卡韦（ETV）治疗3年耐药1.7%。结论 核苷类药物治疗慢性乙型肝炎具有耐药性，产生耐药性的因素较多。临床应针对核苷类药物耐药的特点和差异，及时调整用药方案，提高治疗效果。

关键词：核苷类药物；慢性乙型肝炎；耐药性

核苷类药物（nucleoside and nucleotide analogs， NAs）主要用于慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B， CHB）的治疗，目前，中国国家食品药品监督管理局已批准4类核苷类药物治疗慢性乙型肝炎[1]。核苷类药物治疗慢性乙型肝炎患者疗效确切，但常产生耐药性。NAs耐药不仅可导致治疗失败，还可使疾病进一步进展，引起患者发生肝功能失代偿和肝细胞癌，危及患者生命安全，加大后续治疗的难度[2]。因此，医学界一直在致力于研究核苷类药物的耐药性的预防和管理，以提高临床治疗疗效、减少耐药性。本文以本院收治的436例慢性乙型肝炎为研究对象，分析核苷类药物治疗抗病毒的效果及耐药性。现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2008年1月～2013年12月，在本院肝病专科住院就诊436例慢性乙型肝炎患者的临床资料，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版》[3]诊断标准，所有患者均给予核苷类药物治疗。436例患者中，男279例，女157例；年龄28～66岁，平均年龄（35.7±1.46）岁；病程2～10年，平均病程（4.06±1.53）年；使用核苷类药物治疗时间1～7年，平均使用时间（3.14±0.28）年。

1.2方法 结合临床试验数据，以436例患者临床资料为样本，调查我国目前常用的4种核苷类药物的耐药性。

1.3统计学分析 统计学软件采用SPSS17.0软件包，计数资料比较采用χ2检验，检验标准：P

2结果

在我国用于治疗慢性乙型肝炎的4种核苷类药物（NAs）中，拉米夫定（LAM）治疗1年耐药24.0%，5年耐药70.0%；阿德福韦酯（ADV）治疗5年耐药14.6%；替比夫定（LdT）治疗1年耐药11.0%，2年耐药25.0%；恩替卡韦（ETV）治疗3年耐药1.7%，见表1。

3讨论

治疗慢性乙型肝炎，长期应用NAs可抑制乙肝病毒复制，减轻肝细胞炎症，延缓干细胞坏死，减慢肝纤维化，降低肝硬化、肝功能失代偿、肝癌等严重并发症的发生[4]。但核苷类药物存在耐药性，且易发生交叉耐药、多药耐药，增加后续治疗的难度。核苷类药物一旦产生耐药性，继续使用时，不仅不能发挥相应的药理作用，还可使患者发生肝组织学改变，丧失已取得的治疗效果，甚至使病情恶化，导致肝衰竭，肝癌等，病死率极高，严重危及患者的生命安全。

3.1耐药机制分析 病毒耐药是病毒对药物的敏感性下降[5]。有研究表明，HBV的复制能力强，在慢性乙型肝炎患者体内，每天可有1012～1013个新复制产生的病毒颗粒。且HBV聚合酶缺乏校正能力，是一种逆转录酶，无法识别氨基酸置换位点，错配率较高，使同一患者体内HBV复制的病毒构成不均一，基因序列存在差异，导致患者体内HBV病毒株较多。目前应用的核苷类药物抗病毒治疗作用靶点无法作用于聚合酶中的逆转录酶区，导致原发耐药和（或）继发或代偿性耐药突变[6]。

3.2耐药因素分析

3.2.1病毒因素 HBV病毒复制时，具有复制率高、复制保真性低的特点，因此易发生耐药突变。另外，患者基线准种的复杂度和病毒载量与耐药的发生有关。在抗病毒的治疗中，维持较高HBV准种的复杂度的患者，耐药性更高，部分慢性乙型肝炎患者在治疗前已预存耐药，即体内已有HBV耐药突变毒株。采用LdT治疗时，基线HBV DNA水平较低的患者2年的耐药发生率较低。因此，对已经采用NAs治疗的慢性乙型肝炎患者，应充分考虑其体内耐药突变株，选择合适的后续治疗方案。

3.2.2宿主因素 包括宿主体质、机体免疫状态、既往抗病毒治疗史、治疗依从性和遗传学因素等。患者的治疗依从性直接影响核苷类药物耐药，依从性越差，耐药性越高。由于慢性乙型肝炎治疗时间长，患者有时自行停药，或不规律用药，治疗依从性较低，导致耐药。因此，在临床工作中，医务人员应重视患者治疗依从性教育，减轻耐药。

3.2.3药物因素 药物的耐药基因屏障越高，抗病毒药物敏感性所需同时出现的突变位点越多，可降低发生耐药的发生。LAM、LdT和ADV耐药基因屏障低，易导致药物敏感性下降。ETV是目前核苷类药物中耐药基因屏障最高的药物之一，因而不易产生耐药。本研究中，ETV3年耐药仅为1.7%，和孙秘书[7]（2012）报道结果基本一致。核苷类药物抗病毒的效力即药物抑制HBV病毒复制的能力，药物的抗病毒效力与耐药呈正比。如ADV抗病毒效率低，发生耐药相对较低，本研究中5年耐药为14.6%；LAM和LdT抗病毒效力强，其耐药基因屏障低，耐药高。此外，抗病毒效率还与药物剂量有关。

综上所述，在采用核苷类药物治疗慢性乙型肝炎时，应充分考虑到耐药性，合理调整治疗方案，提高抗病毒效力，抑制病毒复制，提高治疗效果。

参考文献：

[1]庄辉，翁心华.核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理[J].中华肝脏病杂志，2013，21（01）：15-22.

[2]孟忠吉，李新宇，张永红，等.核苷（酸）类药物治疗过程中发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者152例耐药分析[J].中华临床感染病杂志，2013，6（4）：234-236.

[3]Orlando R， Tosone G， Portella G， et al. Prolonged persistence of lamivudine-resistant mutant and emergence of new lamivudine-resistant mutants two years after lamivudine with drawal in HBeAg-Positive chronic hepatitis patient： a case report [J]. Infection，2008，36（5）：472-474

[4]中华医学会肝病学会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中华临床感染病杂志，2011，4（1）：1-13.

[5]张磊，程书权.核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（2）：766-768.

[6]乙型肝炎病毒耐药讨论会.核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理[J].中华临床感染病杂志，2013，6（01）：1-8.

[7]孙秘书，王贵强，张伟，等.拉米夫定经治漫性乙型肝炎患者治疗现状调查分析[J].中国预防医学杂志，2012，13：18-22.