幽门螺杆菌的发现过程

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编者按

1983年，Marshall和Warren首先报道从慢性活动性胃炎患者胃黏膜活检标本中分离到幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)，并证明Hp感染胃部会导致胃炎、溃疡病。此后不久即在国际消化病学界引起了巨大轰动，它的发现对胃十二指肠病学的发展起了极大的推动作用，这一成果打破了当时流行的医学教条。后来，大量研究证实，Hp是人类感染最高的细菌之一，在我国人群中感染率高达60%，城市为50%，农村为68%。Hp是引起消化性溃疡和活动性胃炎的罪魁祸首，也是一类胃癌致癌因子，及时地诊断并根除Hp是治愈胃病的前提，并且Hp可能与一些胃外疾病的发病有关。为此，本刊编辑部特邀请陶可胜主任医师撰写了幽门螺杆菌感染专题讲座(分3期)，供基层医师参考。

发现Hp

1979年，澳大利亚病理学医生J.RobinWarren(沃伦)在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌，并且发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在，因而意识到这种细菌和慢性胃炎可能有密切关系。

1981年，澳大利亚消化科临床医生BarryJ.Marshall(马歇尔)与沃伦合作，他们以100例接受胃镜检查及活检的胃病患者为对象进行研究，证明这种细菌的存在确实与胃炎相关。此外他们还发现，这种细菌还存在于所有十二指肠溃疡患者、大多数胃溃疡患者和约50%胃癌患者的胃黏膜中。经过多次失败之后，1982年4月，马歇尔终于从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了这种细菌。为了进一步证实这种细菌就是导致胃炎的罪魁祸首，马歇尔和另一位医生Morris不惜喝下含有这种细菌的培养液，结果大病一场。

基于这些结果，马歇尔和沃伦提出Hp涉及胃炎和消化性溃疡的病因学。1984年4月，他们的成果发表在世界权威医学期刊《柳叶刀》上。成果一经发表，立刻在国际消化病学界引起了轰动，掀起了全世界的研究热潮。世界各大药厂陆续投巨资开发相关药物，世界螺杆菌大会定期召开，有关螺杆菌的研究论文不计其数。通过人体试验、抗生素治疗和流行病学等研究，Hp在胃炎和胃溃疡等疾病中所起的作用逐渐清晰，科学家对该病菌致病机制的认识也不断深入。

Hp的发现及其寄居在人胃部假说的形成是意外发现、质疑和探索相结合的结果。沃伦最初注意到胃内存在一种螺旋形的细菌，最多称为一种意外发现。因为他并未对胃炎或溃疡寻求一种合适的解释，只是碰巧检查胃标本时使用了一种放大倍数很高的显微镜使该细菌能够被人类看见。而沃伦并非有意识地去沿着其他观察到相似细菌的人的研究继续下去。事实上，他只是在每日的工作流程中意外地发现了这种细菌。

意外发现同样在做Hp的培养的过程中起重要作用。19世纪70年代，弯曲杆菌的培养技术已经发展起来，但1981年末利用该技术培养胃内细菌的30次尝试都以失败告终。1982年4月，由于4天的复活节假期，所有细菌被放置在恒温箱里培养了5天，培养时间之长终于使菌落可以被看见，而培养5天是事先没有考虑到的。

银染色法使得这些微生物的形态和数量更加清晰后，惊讶与好奇心使沃伦对这些细菌的本质提出了很多问题。惊讶的确是一个因素，因为人们普遍认为胃是无菌的。与对其他细菌的较多认识相比，对胃内细菌了解之少激起了人们的好奇心。马歇尔也开始对该细菌的特征产生了疑问，在给《柳叶刀》的信中，他写道：“我的同事沃伦博士对胃窦内存在的S型螺旋菌的描述可以引发出以下的问题：为什么它们以前未被看见？它们是受损黏膜的病原体或仅仅与它们共存？它们属于弯曲杆菌吗？”因此“这些细菌到底是什么”的问题就引发出一个相当明确的研究，促使科学家去探索“这些细菌是否是某种已知的种类”。这个问题的答案是否定的，它是一个新的细菌种类。

总之， Hp的发现可被视为意外发现和好奇心的结果，这种好奇心使人产生疑问，从而去探索，进而有更多的疑问产生，最终认识了一种新的细菌种类。

发现Hp导致溃疡病

1981年，马歇尔设计了一项研究，观察100例患者中出现该细菌和患胃病的相关性。在研究的过程中， 马歇尔阅读了大量文献，有趣的是在文献中发现了慢性胃炎和溃疡病之间有联系。1982年10月马歇尔的统计学结果显示，除胃炎患者存在Hp外，13例十二指肠溃疡患者也全部发现有这种细菌。在1983年，沃伦和马歇尔在《柳叶刀》杂志上发表了他们的研究结果，他们这样描述：这种细菌几乎存在于所有的慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡或者胃溃疡患者中，所以这种细菌也许是导致这些疾病的重要原因。虽然关于溃疡病是细菌导致的假说在开始被很多胃肠病学家认为是荒谬的，但后来的研究极力支持马歇尔和沃伦的主张。

Hp导致溃疡病，在当时是很有争议的，仅仅是一种假说。马歇尔在1983年曾总结道：“假如像沃伦所描述的那样，这些细菌真的和胃窦炎相关，那么它们可能在其他那些了解很少的胃炎相关疾病(即消化性溃疡和胃癌)中发挥一定作用。”形成这个假说的第一步是沃伦注意到Hp与胃炎之间的关系。当他第一次观察到这种细菌时就觉得这种联系很明显，因为观察到的标本清楚显示靠近细菌的胃细胞受损，而远离细菌的胃细胞没有受损。在沃伦看来，上述观察到的结果，可以提示在细菌和胃炎之间存在因果联系。他试图让胃肠病学家对这种细菌感兴趣，但没有成功，直到马歇尔和他开展了一项研究。

作为一名临床医师， 马歇尔很自然地提出这种新发现的细菌是否就是病原体的问题。这个问题的提出不仅仅是出于好奇，而且是基于治疗疾病的职业需要。关于“这种细菌是致病菌”的问题可以进一步发问：“什么胃病可能由这种细菌造成”。1982年， 马歇尔在仔细阅读文献的过程中，注意到文献提及慢性胃炎和溃疡相关论据。从沃伦的工作中，马歇尔知道胃炎和细菌有关联。因此他很自然地去思考细菌也许和溃疡病相关。

马歇尔设计了一项研究，研究目的：①决定假如细菌和胃炎相关；②找出感染源；③培养这种细菌；④证实是什么病与这种感染有关。这项研究在1982年展开，通过研究胃镜所见胃部表现与组织活检提示细菌之间的关系，在77%的胃溃疡患者中发现细菌，十二指肠溃疡患者100%发现细菌，而正常胃对照组只有50%发现细菌。

马歇尔关于Hp导致溃疡的假说形成依赖于下列联系链条：①细菌与胃炎有关联；②胃炎与溃疡有关联；③细菌也许与溃疡有关联；④细菌与溃疡相关联；⑤细菌也许导致溃疡。溃疡由细菌引起的假说发现过程包括质疑，由质疑进而去探索，并从相关联的各种因素中推导因果关系。

发现抗生素可治愈消化性溃疡

1981年，在马歇尔和沃伦的系统研究开始前，他们用四环素治疗1例患有严重胃炎的患者。14天后，患者胃部不适和胃炎都消失了。马歇尔发现用枸橼酸铋治疗后溃疡的复发率减少，而且发现铋制剂胶体次枸橼酸铋在体外可以抑制Hp。后续的临床试验证实，联合运用甲硝唑和铋剂可以根除80%病人的Hp，而且相似治疗同样有效。根除Hp可以使十二指肠溃疡的治愈率达90%；而胃溃疡的治愈率较低，因为35%的胃溃疡并非细菌导致，而是由非类固醇类抗炎药引起，如阿司匹林。

对于疾病的细菌原理论以及抗生素治疗， 沃伦和马歇尔非常熟悉，所以，早在1981年他们就用四环素治疗胃炎患者。关于溃疡是否可以被抗生素治愈的问题，可以提出的问题有：①溃疡与细菌相关且可能由细菌所致；②由细菌导致的相似的感染性疾病可以用抗生素治愈；③因此溃疡也许也可以用抗生素治愈。于是溃疡病是否可以用抗生素治愈的问题马上转变成一系列研究。

在1994年，马歇尔报告了多种药物对根除Hp有效，且报告他们治愈了很多溃疡病患者。

Hp发现的意义

在Hp与溃疡病关系的发现过程中，意外发现、质疑和探索在其中起重要作用。Hp属意外发现，质疑催生了细菌导致溃疡假说的形成，探索使得抗生素成功治愈溃疡病成为现实。

大量研究表明，＞90%的十二指肠溃疡和80%左右的胃溃疡，都是由Hp感染所导致的。目前，消化科医生已经可以通过内镜检查和呼气试验等诊断Hp感染。抗生素的治疗方法已被证明能够根治胃溃疡等疾病。Hp及其作用的发现，打破了当时已经流行多年的人们对胃炎和消化性溃疡发病机制的错误认识，被誉为是消化病学研究领域的里程碑式的革命。由于他们的发现，溃疡病从原先难以治愈、反复发作的慢性病，变成了一种采用短疗程的抗生素和抑酸剂就可治愈的疾病，大幅度提高了胃溃疡等患者获得彻底治愈的机会，为改善人类生活质量作出了贡献。

马歇尔和沃伦两位医生于2005年10月3日获得诺贝尔医学生理学奖。这一发现还启发人们去研究微生物与其他慢性炎症疾病的关系。人类许多疾病都是慢性炎症性疾病，如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化。虽然这些研究目前尚没有明确结论，但正如诺贝尔奖评审委员会所说：“Hp的发现加深了人类对慢性感染、炎症和癌症之间关系的认识。”