《ESMO 2012版临床实践指南解读——癌痛的管理,心血管毒性,化疗药物外渗的处理》解读
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[摘要] 本文总结了esmo 2012版癌痛的管理，心血管毒性，化疗药物外渗的处理。
[关键词] 癌痛管理；心血管毒性；化疗药物外渗
[中图分类号] R730 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）20-0013-04
2012年9月28日第37届欧洲肿瘤内科学会（the European Society for Medical Oncology，ESMO）年会在维也纳Austria Center开幕，参会人数达1.6万人，会议更新公布了21个系列指南，发表于《肿瘤内科学年鉴》[Annals of Oncology，2012，23（Suppl 7）：vii139～vii173]。本文就癌痛的管理，抗癌治疗的心血管毒性及化疗药物外渗的处理3部分进行解读。全文计35页，由21位国际著名学者代表ESMO工作组执笔，查阅参考文献194篇写就。
1 癌痛管理[1]
1.1 发病率
癌症疼痛的发病率根治性治疗为33%，抗癌治疗后为59%，转移、进展或终末期患者为64%；特殊癌症有较高的发病率，如胰腺癌44%，头颈部癌40%[2]。
1.2 确认和最常用的疼痛评估工具
疼痛的强度和治疗效果应使用下列方法经常性地进行评估[Ⅴ，D]。①视觉评分表（visual analogue scale，VAS）：疼痛程度由不痛至最严重的疼痛，由患者在1条长10 cm线上粗略估计标出所在位置；②言语估价评分表（verbal rating scale，VRS）：将疼痛程度分为6个等级，不痛1分，非常轻微2分，轻微3分，中等4分，严重5分，非常严重6分；③数字估价评分表（numerical rating scale，NRS）：疼痛由不痛至最严重的疼痛，在1条长10 cm线上每隔1 cm作一标记，由患者粗略估计标出所在位置[3]。
如患者有认知障碍影响到专家对疼痛表现的评估，应观察患者的与疼痛相关的行为和不适。同时还应考虑和评估患者的各种影响疼痛的不利因素如社会心理的创伤等[Ⅱ，B]。
1.3 疼痛处理原则
推荐：鼓励患者在疼痛治疗中的积极参与[Ⅱ，B]，慢性疼痛应常规给予止痛药处方而不应是患者要求再给[Ⅴ，D]，患者尤其是在家治疗的应给予患者自己及他们的家属认为简单且易于使用的治疗方法如口服止痛药[Ⅳ，C]，对于突发痛（BTP，在相对较轻疼痛基础上出现的瞬间的爆发性疼痛）发作时的救援性用药较常规基础用药为佳[Ⅴ，D]。1986年，世界卫生组织（WHO）提出了一项3阶段阶梯止痛策略，根据疼痛程度从非阿片类药物至弱阿片类药物至强阿片类药物。第1版发表后的20年WHO作了修订。据WHO指南阿片类镇痛药为镇痛治疗的中流砥柱，并根据它们控制轻度至轻-中度至中-重疼痛的作用分类。阿片类镇痛药也可以与非阿片类药物，如扑热息痛或与非甾体抗炎药（NSAIDs）和辅助药组合。
1.4 治疗轻度疼痛
推荐：非阿片类药物[对乙酰氨基酚和（或）非类固醇消炎药]对所有强度的疼痛是有效的[Ⅰ，A]，主要是治疗轻度疼痛[Ⅰ，A]。
1.5 治疗轻-中度疼痛
推荐：①弱阿片类药物（如可待因、曲马多和双氢可待因）应与非阿片类镇痛药组合[Ⅲ，C]；②作为弱阿片类药物的替代，应考虑以低剂量的强阿片类药物与非阿片类止痛药物组合[Ⅲ，C]。
1.6 治疗中-重度疼痛
强阿片类药物是治疗中-重度癌症相关的疼痛的中流砥柱。在欧洲，吗啡、美沙酮、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、阿芬太尼、丁丙诺啡、海洛因、左啡诺、羟二氢吗啡酮是最常用的强阿片类药物。推荐：①中-重度癌性疼痛阿片类药物首选的是口服吗啡[Ⅳ，D]；②在肾功能不全的患者所有阿片类药物应谨慎使用，并应减少剂量和频率[Ⅳ，C]；在CKD第4或5期（eGFR
1.7 阿片类药物副作用的管理
许多患者有不良反应，如便秘、恶心/呕吐、尿潴留、皮肤瘙痒症和中枢神经系统（CNS）毒性（嗜睡、认知障碍、精神错乱、幻觉、肌阵挛性抽搐、痛觉过敏）。有时，减少阿片类药物的剂量可能会降低发病率和/或不良事件的严重程度。这也可通过神经阻滞或放疗（RT）实现。其他策略包括对恶心继续使用止吐药，便秘用泻药，精神错乱用镇静剂，嗜睡用兴奋剂。推荐：①为预防和治疗阿片类药物引起的便秘，泻药必须定期使用[Ⅰ，A]。②甲氧氯普胺和抗多巴胺药物应被推荐为治疗阿片类药物相关的恶心/呕吐[Ⅲ，B]。
1.8 突发性疼痛（BTP）
推荐：使用阿片类药物速释（立即释放）制剂治疗慢性疼痛基础上的急性加重[Ⅰ，A]；口服速释吗啡给药至少应在触发（如活动、吞咽触发）前20 min给药[Ⅱ，A]；阿片类药物静脉注射，颊、舌下和鼻内芬太尼药物给药在治疗BTP方面具有较口服吗啡发挥作用时间更快[Ⅰ，A]；此外，RT、放射性同位素和靶向治疗在与止痛药合用治疗骨痛中有重要作用。
1.9 癌痛的放射治疗（RT）
推荐：所有骨转移疼痛的患者，应评估外部照射RT的剂量，一般应为单剂量8 Gy[Ⅰ，A]；低分次RT方案可以考虑用于经选择的患者[Ⅰ，A]，疗程更长的RT方案可用于预期寿命长的经选定的MSCC患者[Ⅲ，B]；应给予患者地塞米松[Ⅱ，A]，用中等剂量[Ⅲ，B]；放射性同位素治疗可用于评估经选定的多发性成骨细胞瘤骨转移患者[Ⅱ，C]。
1.10 癌痛的靶向治疗
推荐：①双膦酸盐（BPs）：骨转移伴或不伴疼痛患者的治疗应考虑使用双膦酸盐[Ⅱ，B]，在双膦酸盐开始治疗之前预防性牙科措施是必要的[Ⅲ，A]；②狄诺塞麦：实体瘤骨转移伴或不伴疼痛患者的治疗应考虑使用狄诺塞麦作为BPs有效的替代治疗[Ⅰ，A]，狄诺塞麦在延缓骨骼疼痛方面的作用是有希望的，但值得进一步研究[Ⅲ，B]，在狄诺塞麦开始治疗之前预防性牙科措施是必要的[Ⅲ，A]。
1.11 神经病理性疼痛（NP）
推荐：NP患者，应给予非阿片类和阿片类药物治疗[Ⅲ，B]；并给予三环类抗抑郁药或抗惊厥药并监测其副作用[Ⅰ，A]；因骨转移所致神经病理性疼痛应考虑给予5个分剂量的20Gy放疗[Ⅱ，B]。
1.12 顽固性疼痛的介入治疗
鞘内药物注射。推荐：由技术熟练的团队监控的椎管内注射技术应包括在癌性疼痛管理策略中的一部分，但应避免普遍使用[Ⅱ，B]。
1.13 腹腔神经丛的神经毁损（CPB）
推荐：减少胰腺癌患者的疼痛CPB似乎是安全、有效的，至少在6个月内与标准的镇痛治疗相比具有显著的优势[Ⅱ，B]。
各种抗癌治疗[包括化疗、放疗（RT）、靶向药物]均可产生潜在的短期或长期心血管（CV）并发症。常见相关的CV并发症有左心室功能障碍（LVD），心肌缺血，高血压及QT间期延长。靶向治疗与传统的化疗药物相比虽然毒性更小，患者耐受性更好，但罕见而严重的并发症已有报道。这些不良反应中有些是不可逆的（Ⅰ型心脏毒性），导致进行性心血管疾病。其病理生理通常为细胞的丢失，如蒽环类药物。不可逆的损伤可诱导进展性心血管疾病。另外一些诱发可逆的功能障碍（Ⅱ型心脏毒性），对患者没有长期的心脏损伤。其病理生理通常为细胞功能障碍（线粒体和蛋白质变化）为基础的可逆性损害，通常是暂时的，没有损伤标志物释放，心脏功能可得以恢复并正常化，如曲妥珠单抗[5]。
2.1 类型
2.1.1 与累计剂量相关的心脏毒性——Ⅰ型药物 ①蒽环类：广泛应用于治疗多种恶性肿瘤的化疗药物，最常用于辅助治疗乳腺癌，以及肉瘤、淋巴瘤和白血病的全身治疗。其心脏毒性分为急性，早发性慢性进行性和晚发性慢性进行性三种。急性心脏毒性在
2.1.2 与累计剂量无关的心脏毒性——Ⅱ型药物 ①单克隆抗体靶向药物：单克隆抗体代表有针对性的肿瘤治疗的模式，被广泛应用于多种恶性肿瘤的管理。15%以下的所有肿瘤过度表达细胞表面受体（HER2）已作为生物疗法的最佳目标。使用人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（针对HER2受体）证明疾病的复发可减少50%，生存率提高了33%。然而心脏毒性事件的发生率各人报道不一。曲妥珠单抗相关的心脏毒性的危险因素有：治疗前使用蒽环类化疗药物，LVEF值，抗高血压药物治疗，老年，体质量指数>25 kg/m2。贝伐单抗人源化单克隆抗体是针对血管内皮生长因子（VEGF）的，与化疗相结合显示强大的抗肿瘤活性已被批准用于某些晚期实体肿瘤，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾癌。但使用贝伐单抗心脏毒性事件不断增加。在转移性乳腺癌的CTCAE 3/4级CHF分别为0.8%、2.2%，主要是蒽环类药物预处理的人群。贝伐单抗辅助治疗癌症的安全性仍未知。②酪氨酸激酶抑制剂和其他靶向药物：拉帕替尼，HER2和EGFR的口服酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI），已批准与卡培他滨联合化疗用于在曲妥珠单抗耐药乳腺癌患者的治疗。研究发现具有相对较低的症状性心衰发病率（1.4%），特别是在之前曝露于蒽环类药物和曲妥珠单抗的。多个小分子血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂已经发现，包括舒尼替尼、索拉非尼，与其他的生长因子受体，包括血小板衍生的生长因子（PDGF）、CKIT和BRAF。
2.2 常见相关的CV并发症
2.2.1 LVD[6] ①LVD的早期发现 a）超声心动图定期监测LVEF，但相对不敏感。磁共振成像较可靠，然而缺乏实用性、成本高，限制了它的使用。新型超声成像技术，如造影超声心动图和实时三维（3D）超声心动图检查正在研究中；b）心脏生物标志物，特别是肌钙蛋白监测抗癌药物引起心肌损伤，是一个更敏感的指标。②LVD的治疗 主要是使用ACEI和βRB。a）对于有症状的LVD，推荐所有HF和LVEF
2.2.2 心肌缺血 ①抗代谢药物 与5-FU相关联心脏事件的发生率从1%～68%不等。冠状动脉血栓形成，动脉炎和继发于药物暴露的血管痉挛已被认为是最有可能的潜在机制。②微管聚合抑制剂 使用紫杉醇一直与心肌缺血和梗死的事件相关，其发生率在5%左右。③内分泌制剂 芳香化酶抑制剂（AIS）是治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌的重要组成部分，与他莫昔芬均可引起心脏事件，包括心肌梗死和心力衰竭。④靶向药物 靶向药物是否会增加心肌缺血的风险尚不明确。一项在血管内皮生长因子受体拮抗剂舒尼替尼治疗的68例患者中，18%出现心肌肌钙蛋白增高，提示心肌损伤可能。⑤临床推荐 a做好基线心电图评估[Ⅲ/Ⅳ，A]；b化疗药物输注过程中定期监测生命体征，特别是5-FU或紫杉醇[Ⅲ/Ⅳ，A]；c对有心肌缺血病史的患者应该监测脑钠肽和肌钙蛋白[Ⅲ/Ⅳ，C]。
2.2.3 高血压 对收缩压≥160 mm Hg或舒张压≥100 mm Hg、糖尿病、心血管疾病（包括缺血性卒中史、脑出血或短暂性脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛、冠脉血运重建或HF；外周动脉疾病）、以往心电图或超声心动图显示左心室肥厚、吸烟、血脂异常的高风险患者，推荐重复测量血压防止血压升高，减少临床并发症。
2.2.4 QT间期延长 可见于使用三氧化二砷的。推荐具QT间期延长病史的患者，服用抗心律失常药物，或有相关的心血管疾病（心动过缓、甲状腺功能减退或电解质紊乱者），应进行筛选和监控。在治疗期间应考虑心电图和电解质的定期监测。
2.2.5 RT引起的心脏毒性 危险因素包括：①剂量>30～35 Gy；②每分剂量为2 Gy；③大剂量的心脏辐射；④年龄较轻者的暴露；⑤较长时间的暴露；⑥使用细胞毒药物化疗；⑦内分泌或曲妥珠单抗治疗；⑧存在的其他危险因素，如糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖、吸烟等。RT治疗的患者减轻心脏毒性的推荐：①RT相关心脏并发症的治疗；②胸部RT后心功能监测；③乳腺癌患者细胞毒性化疗或单克隆抗体治疗的应给予监测。乳腺癌术后放疗（伴或不伴辅助内分泌治疗）的患者应定期监测心脏问题，RT应被视为一个危险因素，尤其在诊断心脏疾病的患者中[Ⅲ，B]。
外渗是指任何液体（液体或药物）意外泄漏到周围组织的过程，在癌症治疗方面，指的是化疗药物意外渗入至皮下或真皮下静脉和动脉注射部位周围的组织。外渗药物根据其造成潜在的破坏作用分为发泡性，刺激性和非发泡性。一些发泡药物又分为DNA结合性和非DNA结合性。Allwood等将之分为发泡性，去角质性，刺激性，致炎性和中性。其发生率差别很大，估计在0.01%和7%之间。一项回顾性研究证实在2002年，总的发病率较15年前下降10倍（0.01% vs 0.1%；P = 0.001），这可能与输液过程中的改进、药物渗漏和管理技术的加强有关[7]。
3.1 危险因素[8]
患者相关的有①静脉细小和脆；②静脉硬和（或）因以往多次化疗或药物滥用导致的静脉硬化；③静脉突出易滑动（如老年人）；④已知的疾病或状况改变或损伤血液循环，如雷诺综合征、晚期糖尿病、严重的周围血管疾病、淋巴水肿或上腔静脉综合征；⑤易出血，血管通透性增加或凝血异常；⑥肥胖，不易找到外周静脉通路；⑦感觉障碍影响患者化疗时检测感觉变化的能力；⑧沟通困难者或年幼的孩子，这阻碍了早期外渗症状和体征报告的能力；⑨输注时间过长。插管输注过程相关的有①缺乏训练或经验的员工；②多次试验插管；③插管部位不佳；④团注；⑤高压输注；⑥设备的选择（外周导管的选择，尺寸，钢的蝴蝶针）；⑦敷料不当或插管固定不佳；⑧CVAD插管不当（插管太深，难以保证套管固定）。
3.2 预防
谨慎操作，规范化管理，密切观察。
3.3 诊断[9]
最初，最常见的症状是感觉刺痛、灼热、不适/疼痛、肿胀，并在注射部位发红；后来的症状可能包括起泡、坏死和溃疡。输液器中没有回血，给药时注射推注有阻力，或输液中断。
3.4 鉴别诊断
①非外渗反应：一些化疗药物，即使正确使用也可引起局部反应就像外渗。这不应该是一个真正的外渗。局部非外渗反应的症状和体征包括插管周围部位沿静脉的红斑、荨麻疹和局部瘙痒。引起局部反应的药物有：门冬酰胺酶、顺铂、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、氟达拉宾、Mechlorethamin、美法仑。②化学性静脉炎：这种静脉炎，经常伴有静脉血栓形成或硬化，可在沿静脉插管部位的近端引起烧灼感和痉挛。引起化学性静脉炎的药物有：氨苯吖啶、卡氮芥、达卡巴嗪、表柔比星、5-氟尿嘧啶（与顺铂持续静脉滴注）、吉西他滨、长春瑞滨。
3.5 治疗
①一般措施：推荐：一旦诊断为药物外渗应立即开始一般治疗措施，为此应教育患者识别早期药物外渗的表现。应训练进行化疗科室的工作人员熟悉这方面的处理。应备有使用手册，处理外渗的药物及材料的药盒以便应急使用。②具体措施（解毒剂）：局部注射或外用皮质类固醇；硫代硫酸钠；DMSO（二甲基亚砜）；右丙亚胺；透明质酸酶。
3.6 中心静脉化疗药物外渗
是一种罕见的并发症。在最近对815例病例的报道，其发生率为0.24%。在这种情况下，积液可能在纵隔、胸膜或在胸或颈部皮下区域。最常见的症状是急性胸痛。诊断应根据临床表现和影像技术（通常一个胸部CT扫描）证实（Ⅴ，A）。处理应包括停止输液，通过中央静脉导管尽可能多地将积液抽出。如果外渗剂为蒽环类，右丙亚胺可以考虑作为解毒剂（Ⅴ，C）。
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（收稿日期：2013-03-18）