大黄附子汤对失血性休克急性肺损伤患者的保护作用

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【摘要】目的探讨大黄附子汤防治失血性休克并发急性肺损伤的保护作用及其机理。方法采用前瞻性、多中心、随机对照临床试验。收集2010年6月至2013年4月大连地区3所三级甲等医院87例失血性休克并发急性肺损伤患者的临床资料，采用随机数字法分为对照组（n=42）和大黄附子汤灌肠组（试验组，n=45）。于患者入组时及治疗1、3、7 d分别取静脉血测定肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、血乳酸、内毒素质量浓度；测定血管外肺水指数（EVLWI）、EVLW/ ITBV（胸腔内总血容量）、平均动脉压（MAP）、心脏指数（CI）；测定静态肺顺应性、呼吸道阻力以及呼吸机撤离时间、低氧血症纠正时间，计算患者病死率。采用SPSS 17.0软件分析实验数据，组内比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。结果与对照组比较，试验组在大黄附子汤治疗后各时间点血清TNF-α、CRP、内毒素、血乳酸、EVLWI 及EVLW/ITBV显著降低（P

【关键词】失血性休克；急性肺损伤；大黄附子汤；内毒素；血管外肺水；静态肺顺应性；呼吸道阻力；病死率；患者

Protective effect of DaHuang Fuzi Decoction on hemorrhagic shock secondary to acute lung injury in patients LU Xiao-guang*， KANG Xin， ZHAN Li-bin，YU Jian， YANG Rong-li， FAN Zhi-wei ，XIAO Wei-qiang，LI Si-yao， Liang Zheng-kai， YU Jie， YU Liang-liang. *Department of Emergency Medicine， Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University， Dalian 116001 China

Corresponding author：LU Xiao-guang，Email：

【Abstract】ObjectiveTo discuss protective effect of DaHuang Fuzi Decoction （a Chinese herbal preparation made of Rheum palmatum L and Aconitum carmichaeli Debx） on hemorrhagic shock induced by acute lung injury in patients.MethodsA prospective， multiple-center， randomized（random number） and controlled clinical trial was carried out in 87patients with hemorrhagic shock secondary to acute lung injury admitted in intensive care unit （ICU） of 3 tertiary care hospitals in Dalian city. Patients were randomly（random number） divided into control group （n=42） and DaHuang Fuzi Decoction enemas group （experimental group， n=45）. Of 42 patients of control group， there were 28 male and 14 female with average age （39.68±15.77 ）years ranged from 20 to 64 years， and in experimental group， there were 30 male and 15 female with average age （42.12±14.87） years ranged from 20 to 68 years. The serum levels of TNF-α， C-reactive protein （CRP）， lactic acid and endotoxin， and extravascular lung water index， ratio of extravascular lung water to intrathoracic blood volume （EVLW/ITBV）， MAP， cardiac index （CI）， and static lung compliance and airway resistance were determined in each group before and 1d， 3d， 7d after treatment. The data including the length of time consumed for respiration support with mechanical ventilation and length of time required for correction of hypoxemia to normal oxygenation resumed and length of hospital stay and mortality were analyzed. ResultsCompared with control group， DaHuang Fuzi Decoction decreased the levels of serum TNF-α， CRP， blood lactic acid， endotoxin， VLWI and EVLW/ ITBV in experimental group （P

【Key words】Hemorrhagic shock；Acute lung injury；DaHuang Fuzi Decoction；Endotoxin；Extravascular lung water；Static lung compliance；Airway resistance； Mortality；Patient

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指由心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性、进行性加重的呼吸衰竭。失血性休克（hemorrhagic shock，HS）是临床休克中最常见的一种，既往研究证实[1-2]，HS后即使未合并感染者ALI的发生率仍高达40%。ALI/ARDS是严重威胁HS患者生命，导致死亡的主要原因，其治疗的及时、正确与否将直接影响患者的预后。近年来，中医药在HS并发症防治上越来越具有优势。本研究在既往实验研究的基础上[3-4]，采用前瞻性、多中心、随机对照的临床研究方法，观察中药大黄附子汤治疗HS并发ALI患者的临床疗效，并初步探讨其作用机制，旨在为HS中西医结合治疗提供有价值的循证医学证据及有效治疗手段。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2010年6月至2013年4月大连市3家三级甲等医院（大连大学附属中山医院、大连市中心医院及大连医科大学附属第二医院）重症监护病房（ICU），符合纳入标准的患者共87例。本研究经三家医院伦理委员会审批通过，实施前患者及家属签署知情同意书。

1.1.1诊断标准HS符合第7版《外科学》中诊断标准。ALI采用1992年欧美联席会议推荐的诊断标准：（1）急性起病；（2）低氧血症，PaO2/FiO2≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）胸片显示双肺浸润阴影；（4）肺动脉嵌入压（PAWP）≤18 mmHg，或临床除外心源性因素。

1.1.2纳入标准①同时符合HS和ALI诊断标准的患者；②年龄20～70 岁。

1.1.3排除标准①年龄70 岁；②有严重的心血管、肝、肾和造血系统严重原发性疾病；③入院前经过大黄附子汤或同类中药制剂灌肠治疗者；④恶性肿瘤晚期；⑤其他类型的休克患者。

1.1.4剔除标准入院后48 h内死亡和自动出院者及不能耐受灌肠者。

1.2研究方法

1.2.1病例分组按大连大学附属中山医院所提供的随机数字法将入选的病例随机分为对照组和试验组。对照组42例，男28例，女14例，年龄20～64岁，（39.68±15.77） 岁，其中脾破裂12例，肝破裂11例，骨盆骨折8例，股骨干骨折5例，消化性溃疡出血3例，异位妊娠破裂2例，门静脉高压症所致的食管、胃底曲张静脉破裂出血1例。试验组45例，男30例，女15例，年龄20～68岁，（42.12±14.87） 岁，其中脾破裂14例，肝破裂11例，股骨干骨折8，骨盆骨折6例，异位妊娠破裂4例，消化性溃疡穿孔大出血2例。两组患者在性别、年龄的差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2.2主要试剂和仪器肿瘤坏死因子-α（TNF-α）试剂盒购自达科为生物技术有限公司（深圳）；C-反应蛋白（CRP）试剂盒购自美国Beckman Coulter公司（California）；血乳酸试剂盒购自Sigma公司；血浆内毒素试剂盒购自一瑞生物工程有限公司（天津）；MB-80E型微生物动态快速测定系统（北京金山川科技有限公司）； PB-840呼吸机（美国泰科）；PiCCO plus 容量监护仪（Pulsion Medical Systems，德国）；“大黄、附子、细辛”购自同仁堂大药房。

1.2.3治疗方法两组患者入选后均予以重症监护、机械通气，及抗休克、补液、止血止痛等治疗。试验组入组后用大黄附子汤灌肠，其他均同对照组。大黄附子汤处方大黄-附子-细辛3∶3∶1比例称取大黄9 g、附子9 g、细辛3 g。附子加水至500 mL浸泡30 min，先煎60 min（待煮沸时开始计时，并将火焰调至中火），然后放入细辛煎煮10 min，最后放入大黄再煎煮5 min，煎液完成，得到约300 mL药液。每日2次保留灌肠，每次灌肠保留时间至少30 min。

1.2.3观察指标及方法患者在入组时及灌肠治疗后1、3、7 d分别取静脉血测定TNF-α、C-反应蛋白（CRP）、血乳酸、内毒素质量浓度；PiCCO技术检测血管外肺水指数（extravascular lung water index，EVLWI）、血管外肺水/胸腔内总血容量（EVLW/ ITBV）、平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、心脏指数（cardiac index，CI）变化；测定氧合指数（PaO2/FiO2）、静态肺顺应性、呼吸道阻力以及患者呼吸机撤离时间、低氧血症纠正时间，计算病死率。

1.3统计学方法

数据处理采用SPSS 17.0统计分析软件进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，不同时间点组内比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，以P

2结果

2.1两组患者TNF-α、CRP、血乳酸和内毒素比较

与对照组比较，试验组患者在大黄附子汤治疗后1、3、7 d血清TNF-α、CRP及内毒素质量浓度均显著降低（P

两组患者入组及治疗1、3、7 d时MAP和CI差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组比较，试验组EVLWI在大黄附子汤治疗后1、3、7 d明显好转，差异具有统计学意义（P

2.3两组患者氧合指数（PaO2/FiO2）、静态肺顺应性、呼吸道阻力比较

与对照组比较，试验组PaO2/FiO2在应用大黄附子汤灌肠治疗后3、7 d有所改善（P

呼吸机撤离时间、低氧血症纠正时间、住院时间，试验组均较对照组显著缩短（P

失血性休克在中医学中属于“脱证”、“厥证”范畴。其病机为大量阴液丢失， 气随血脱，阳随阴竭，阴阳之气不相顺接所致， 属气阴两虚之证。中医认为气血同源， 失血则气无所附而必随血脱， 气脱则血固摄无权出血更甚。近年来，中医药在治疗HS及其并发症方面显示了巨大优势。传统中药名方“大黄附子汤”源自于汉代张仲景《金匮要略》，由大黄、附子、细辛组方，有效成分包括大黄素、乌头碱以及细辛醚等。方中苦寒之大黄与辛热之附子配伍，寒热并用，首创温下先河，温补通下并施，通下而不伤阳气，气血并调，三药共伍具有辛开苦降，清热解毒，化瘀散结之功，可泻下热结，荡涤积滞，通畅腑气，气血调和，邪去正安[12]。本研究结果表明，大黄附子汤可明显缩短HS并发ALI患者呼吸机撤离时间、低氧血症纠正时间及住院时间，同时将患者病死率由7.5%降至2.5%。其主要原因可能是：

（1）大黄附子汤通过降低了血液中内毒素质量浓度和促炎因子TNF-α质量浓度，减轻了内毒素和TNF-α对肺脏的攻击。肠道是人体内最大的“内毒素库”，HS时肠道严重缺血缺氧，小肠绒毛黏膜上皮细胞发生脱落、坏死，肠道屏障功能破坏，继发肠道细菌、内毒素移位，内毒素通过体循环到达肺毛细血管床，激活毛细血管内皮细胞、中性粒细胞等，介导肺部凝血与纤溶系统失衡，导致肺组织器官结构损伤及功能紊乱[13-14]。本研究结果表明，HS并发ALI患者在给予大黄附子汤治疗后血中内毒素质量浓度显著下降，提示大黄附子汤可能通过降低内毒素的质量浓度而减轻肺损伤。此外，机体过度失控的炎症反应以及促炎介质大量释放在ALl发生发展过程中起十分关键性作用。TNF-α是炎症网络中具关键作用的促炎细胞因子，被认为是全身炎症反应的始动介质，可直接导致内皮细胞功能减退，增加血管通透性，降低循环阻力；同时，TNF-α刺激单核原吞噬细胞产生并瀑布样释放IL-1、IL-8，构成炎性损伤的级联放大效应，加快、加重ALI进展。本研究显示，大黄附子汤可明显降低HS并发ALI患者的血清中TNF-α含量，表明大黄附子汤通过降低TNF-α释放，减轻了HS时肺脏的炎症反应，保护了正常的肺功能。

（2）大黄附子汤可降低HS并ALI患者血管外肺水含量和呼吸道阻力，提高静态肺顺应性，改善机体氧合指数。EVLW是指分布于肺血管外的液体，由细胞内液、肺泡内液和肺间质液组成。EVLW增多是ARDS的重要病理生理特点之一，是导致ARDS患者顽固性低氧血症的重要原因[15-17]。本研究应用PiCCO技术检测了两组患者EVLW的变化，结果显示大黄附子汤可明显降低HS并发ALI患者EVLWI，更早地纠正机体的低氧血症。另研究还显示大黄附子汤可提高HS并ALI患者的静态肺顺应性，降低呼吸道阻力，改善机体PaO2/FiO2，保护正常肺功能。

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（收稿日期：2013-05-04）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.12.019

基金项目：国家自然科学基金项目（81173397、81202831、30672767、30971626）；辽宁省科技攻关层次计划课题（2007E21SF198）

作者单位：116000大连，大连大学附属中山医院（路晓光、康新、范治伟、于亮亮、余洁）； 大连医科大学中西医结合研究院（战丽彬）；大连医科大学附属第二医院（于健）；大连市中心医院（杨荣利）；大连医科大学研究生院（肖威强）；遵义医学院（李思瑶、梁正凯）

通信作者：路晓光 Email：

p1383-p1387