羟考酮缓释片用于癌痛患者滴定治疗的可行性分析

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【摘要】 目的：探讨羟考酮缓释片用于癌痛患者止痛滴定的可行性。方法：48例中重度疼痛的阿片未耐受癌症患者，中位年龄74.5岁，分为A（中度疼痛）、B（重度疼痛7～8分）、C（重度疼痛9～10分）三组，盐酸羟考酮缓释片初始剂量分别为10 mg、10 mg、20 mg联合短效吗啡针剂5 mg～10 mg，根据患者疼痛情况及爆发痛治疗情况于12 h和24 h调整奥施康定的剂量。评估24 h滴定完成率（疼痛评分3分以下）以及1 h、12 h、24 h疼痛明显缓解率、不良反应及生活质量的变化。结果：24 h评估时95.8%的患者完成滴定，疼痛评分降到3分以下。1 h、12 h、24 h疼痛明显缓解率分别为66.7%、77.1%和95.8%。预防治疗可显著降低恶心、呕吐、便秘不良反应。止痛治疗后睡眠质量明显改善。结论：奥施康定用于阿片未耐受中重度癌痛患者滴定，有效、简便、快速。

【关键词】 癌痛； 羟考酮； 滴定

晚期癌症患者疼痛是最常见的症状，发生率约为60%～80%，癌痛治疗越来越受到国家重视，2011年卫生部在全国范围内开展“癌痛规范化治疗示范病房”创建活动，并颁布了《癌症疼痛诊疗规范》。阿片类药物是中、重度疼痛治疗的首选药物。阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，称为剂量滴定。按照诊疗规范，需使用短效吗啡进行滴定，过程复杂繁琐，滴定过程疼痛缓解效果不一定好[1]。2011年起笔者所在科室按照卫生部要求积极创建“癌痛规范化治疗示范病房”，开展羟考酮缓释片（奥施康定）对非阿片耐药的癌痛患者进行剂量滴定的研究，取得较好结果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组病例均为阿片未耐受癌痛的癌症患者，从2011年1月-2012年10月使用盐酸羟考酮缓释片进行剂量滴定，共48例，其中男23例，女25例，年龄65～87岁，中位年龄74.5岁。肿瘤分布情况：肺癌21例（43.8%）、结肠癌7例（14.6%）、肝癌3例（6.3%）、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、原发灶不明的骨转移癌各2例（4.2%）、鼻咽癌、胆囊癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌各1例（2.1%）。根据患者主诉日常活动、情绪、睡眠等病史，对照数字评分表，由患者自行对疼痛程度进行评分，其中中度疼痛（疼痛评分4～6）患者14例（29.2%），重度疼痛（疼痛评分7～8）患者28例（58.3%），重度疼痛（疼痛评分9～10）患者6例（12.5%）。内脏痛37例，神经病理性疼痛9例，骨骼肌肉的躯体痛13例。所有患者均没有腹泻、肠梗阻、嗜睡等情况。

1.2 滴定方法

1.2.1 初始剂量 A组：疼痛评分4～6患者，盐酸羟考酮缓释片初始剂量10 mg，B组：疼痛评分7～8，盐酸羟考酮缓释片初始剂量10 mg，，C组：疼痛评分9～10，盐酸羟考酮缓释片初始剂量20 mg，皮下注射吗啡5～10 mg。

1.2.2 剂量滴定 初次剂量后1 h进行疼痛评估和记录不良反应，全组患者疼痛评分降至轻度者，继续观察至初始服药12 h再次评估疼痛，疼痛评分继续维持轻度时，给予相同初始剂量的羟考酮缓释片，24 h第三次评估疼痛。A组患者疼痛评分未改变，B、C组患者疼痛评分降至中度，继续观察至初始服药12 h再次评估疼痛，疼痛评分继续维持中度时，给予增加剂量至20～30 mg，24 h第三次评估。B、C组患者疼痛评分未改变或增加，给予即释吗啡5～10 mg剂量滴定，至初始服药12 h再次评估疼痛，计算滴定剂量并转换为羟考酮剂量加上初始剂量10～20 mg，作为12 h时的羟考酮口服剂量，12 h后按上述方法滴定，24 h第三次评估。

1.2.3 配合用药 所有患者口服羟考酮缓释片的同时，常规给予胃动力药，例如吗丁啉或者胃复安，以及缓泻剂乳果糖。

1.3 研究方法

1.3.1 疼痛强度的数字评分法 将疼痛程度用0～10个数字表示，0为无痛，10为剧痛，1～3轻度疼痛，4～6为中度疼痛且睡眠受干扰，7～10为重度疼痛难以入眠。

1.3.2 疼痛缓解率 明显缓解：疼痛评分降至0～3分，部分缓解：疼痛评分降至4～6分，无效：疼痛评分未变或者增加。主要研究终点：24 h滴定完成率（24 h疼痛明显缓解率），次要研究终点：1 h疼痛缓解率，12 h疼痛缓解率，24 h疼痛缓解率及不良反应。

1.3.3 生活质量（QOL）评估 参考我国1990年制定的肿瘤患者生活质量评分草案，对患者用药前后的食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活能力5个方面评价，治疗前后各评定1次，最差1分，最好5分。食欲：几乎不能进食，1分；食量小于正常量的1/2，2分；食量为正常量的1 /2，3分；食量略减，4分；食量正常，5分。精神状态：很差，1分；较差，2分；有影响， 但时好时坏，3分；尚好，4分；正常，与病前相同，5分。睡眠：难入睡，1分；睡眠很差，2分；睡眠差，3分；睡眠略差，4分；大致正常，5分。疲乏：极度疲乏1分；明显疲乏无力，2分；经常疲乏，3分；有时轻度疲乏，4分；无疲乏感，5分。日常生活：卧床，1分；能活动， 多数时间卧床，2分；能活动，有时卧床，3分；正常活动， 但无法工作，4分；正常活动和工作，5分。

1.3.4 不良反应发生率 记录服药后患者的不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 11.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料采用 字2检验，P

2 结果

2.1 24h滴定完成率及其平均剂量 全组48例患者，24 h后患者羟考酮缓释片日平均剂量：A组22.9 mg，B组27.2 mg，

C组50.0 mg。24 h评估时，95.8%的患者疼痛评分0～3分，滴定完成率95.8%，其中A组100%，B组96.4%，C组83.3%，见表1。

表1 24 h滴定完成率及其平均剂量

组别 平均剂量

（mg） 12 h剂量调整率

例（%） 24 h滴定完成率

例（%）

A组（n=14） 22.9 2（14.3） 14（100）

B组（n=28） 27.2 10（35.7） 27（96.4）

C组（n=6） 50.0 2（33.3） 5（83.3）

全组（n=48） 14（29.2） 46（95.8）

2.2 疼痛缓解率 全组患者1 h疼痛明显缓解率66.7%，部分缓解率25.0%，12 h疼痛明显缓解率77.1%，部分缓解率18.8%，24 h疼痛明显缓解率95.8%，部分缓解率4.2%，B组与C组各有一例患者一天后疼痛仍在中度疼痛水平以上，见表2。

2.3 不良反应 不良反应以消化道症状为主， 主要为恶心呕吐、便秘。恶心7例（14.6%），呕吐1例（2.1%），便秘5例（10.4%），头晕5例（10.4%），尿潴留1例（2.1%），未发现嗜睡和呼吸抑制。

2.4 生活质量的变化 对患者生活质量进行评价，与治疗前相比，患者的食欲、精神、睡眠、日常生活能力4个方面均明显好转，比较差异有统计学意义（P

3 讨论

按照2011年卫生部颁布《癌症疼痛诊疗规范》[1]，对于初次使用阿片类药物止痛的中、重度癌痛患者，推荐初始用药选择短效制剂，当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，换用等效剂量的长效阿片类止痛药。按照该方法滴定得到的镇痛剂量准确，缺点是滴定过程繁琐，所需时间长，耗费的人力大，临床推广难度大。因为短效吗啡半衰期较短，1次给药镇痛作用维持4 h，每次给药后3～4 h就需要评估一次，因此很有必要寻找一种简单有效的滴定方法。

羟考酮缓释片（奥施康定）是中度到重度疼痛的阿片类止痛药，国内2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床试验结果显示，奥施康定有效缓解包括内脏痛、神经病理性疼痛、骨转移、皮肤黏膜痛在内的各种性质癌痛[2]。该药物双相释放和吸收，38%的羟考酮从缓释片中快速释放，1 h内快速起效，62%的羟考酮缓慢持续地释放，维持12 h镇痛。研究结果显示，91.7%～93.1%的患者在服用奥施康定片后可以在1 h内控制疼痛[3]，奥施康定具有起效快、镇痛效果优、持续镇痛的特点，因此笔者认为奥施康定可能是一个方便有效的滴定药物[4]。研究表明，75.1%的患者奥施康定日平均剂量≤40 mg[2]，本研究疼痛评分4～8分患者初始剂量给予10 mg，对于疼痛评分9～10分的极重度疼痛，患者处于极痛苦状态，而且绝大多数患者并非一出现疼痛，就立即就医，疼痛已持续一段时间，这时应该在患者就医时尽快止痛，皮下注射吗啡是比较好的方法，同时给予初始剂量20 mg的奥施康定，随后1 h、12 h、24 h各评估一次，期间按爆发痛处理。结果显示，全组患者1 h疼痛缓解率91.7%，其中32例（66.7%）的中重度疼痛患者初次给药1 h内疼痛降到3分以下，25%的重度疼痛患者降到4～6分，也就是说66.7%的患者在1 h就能滴定完成，24 h评估时全组所有患者疼痛都得到缓解，其中95.8%的中重度疼痛患者疼痛降到3分以下，完成了滴定，只有2例（4.2%）未能达到3分以下，B、C组各1例，这时A组、B组、C组平均维持剂量分别为22.9 mg、27.2 mg和50.0 mg。本研究患者初次给药12 h评估时，29.2%的患者需要在12 h再次评估时给予剂量调整，其中疼痛评分7～8分的B组患者调整率最高，达到35.7%，说明疼痛评分7～8分的重度疼痛患者中相当一部分患者初始剂量10 mg是不够的，在12 h评估增加剂量后，24 h评估时有96.4%的患者疼痛评分在3分以下，完成了滴定。奥施康定62%的羟考酮缓慢持续地释放，维持12 h镇痛，减少了中间滴定的次数，并且达到较好的止痛效果，经过中间12 h的评估和剂量调整，绝大部分患者在24 h内完成滴定，达到维持剂量。对于老年患者建议仍从小剂量开始[5]。不良反应方面，文献报道，恶心呕吐、便秘是奥施康定最常见的不良反应，发生率分别达40.0%和53.0%[6-7]，笔者预防使用了胃肠动力药和缓泻药，使恶心、呕吐、便秘的发生率大大下降，该平均剂量下未出现严重的不良反应[8]。止痛治疗后患者的生活质量有不同程度的改善，特别是睡眠。本研究病例数较少，结果提示，与短效吗啡滴定相比，奥施康定用于阿片未耐受癌痛患者滴定，能达到滴定效果，而且简便、快速。值得与短效吗啡比较，开展大规模、多中心的临床研究，以提供多途径阿片类药物的滴定方法[9]。

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（收稿日期：2013-01-23） （本文编辑：连胜利）