DNA甲基化与肿瘤相关性的研究进展
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摘要：dna甲基化在维持染色体以及基因组的稳定性方面日益显得重要起来，文章主要从甲基化的发生机制、甲基化与肿瘤的关系上进行讨论，综合目前对DNA甲基化研究的现状展开讨论，提出了其研究方向。
关键词：甲基化；肿瘤
中图分类号：Q7 文献标识码：A 文章编号：1674-0432（2011）-03-0068-1
DNA甲基化（DNA methylation）就是在DNA上在DNA甲基转移酶的催化下添加甲基基团的一种化学修饰，其提供甲基的氨基酸为甲硫氨酸，被甲基化的部位为胞嘧啶的5位碳原子上，DNA甲基化在生物稳定遗传即基因水平上的稳定遗传具有重要的作用。甲基化是在CpG双核苷酸序列上胞嘧啶的5号碳原子上一种重要调控方式，在基因组里面大多CpG位点很多都是甲基化的，很少的低甲基化的CpG位点大小约为1kb左右，被称为CpG岛，CpG岛位于基因的启动子区，包含着5'端的外显子和内含子，并且与基因的5'端密切相关。
1 DNA甲基化与染色质结构的变化
DNA甲基化与染色质变化的关系非常密切，组蛋白含有的八聚体“尾”乙酰化与脱乙酰基可以增强转录和抑制染色质本身的转录。甲基结合蛋白MeCP2和组蛋白脱乙酰基酶HDAC1都可以影响转录的过程。DNA甲基转移酶C2末端存在催化结构域，N2末端存在调节结构域(DNMT)，调节结构域能使CpG岛发生甲基化。DNMT家族含有DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b等种类，科学家推测在肿瘤组织中含有很多CpG岛的高度甲基化以及低度甲基化与甲基转移酶和DNA脱甲基酶关系密切。
2 甲基化与癌症的关系
通过DNA启动子异常甲基化，可以导致肿瘤的发生。DNA的高甲基化可以使肿瘤抑制基因以及编码细胞黏附分子和生长调控蛋白的基因失活。有报道说明CpG岛的甲基化可以促进胆管癌的发生。CpG岛的甲基化能够使转录过程停滞，进而发生癌症。进来研究发现CpG岛高甲基化与CpG岛保护因子缺失、肿瘤中DNMT过度表达、DNMTs结合因子功能失调和基因组各部分复制时空紊乱有关。反式作用因子能够保护CpG岛不发生甲基化，如果缺乏CpG岛保护因子，那么将导致CpG岛甲基化状态的出现；DNMTs与肿瘤中的甲基化异常有关，并参与肿瘤的发生发展，很多细胞培养、动物学试验、临床试验均证实使用DNMT1抑制剂，可抑制肿瘤生长；基因组中高转录活性的常染色体部分在S早期复制，而转录失活的异染色体部分通常在S晚期复制，复制时间和空间改变将导致基因表达异常。Soares等研究发现乳腺癌的DNA明显低甲基化，广泛DNA低甲基化和疾病进展的程度、恶性肿瘤的组织学分级具有显著相关性。
经研究发现，肿瘤相关基因的异常甲基化在肿瘤形成过程中起着重要的作用。一些癌基因诸如hMLH1、APC、VHL、P15INK4b、P16INK4α、GST3、E-cadherin等启动子区的高度甲基化都可使相应基因表达受抑，进而促进肿瘤的形成。在研究hMLH1基因时发现，“错误配对修复系统”中的“错配矫正酶”的编码基因(mutH、mutL、mutS)。
5-杂氮脱氧胞嘧啶能够使受到抑制表达的甲基化使基因恢复表达，再次发挥原有功能。如果抑癌基因发生甲基化则其正常功能就不能正常发挥就会导致癌症的产生。P16INK4α如果发生过甲基化则P16蛋白表达将会发生异常，将扰乱细胞的正常复制周期，例如在乳腺癌、肺癌和结肠癌中都有此现象的发生。肿瘤转移抑制基因E-cadherin能压制肿瘤细胞的浸润与转移，E-cadherin启动子区如果出现过甲基化，就会激活肿瘤细胞的生长，进而出现癌症，在乳腺癌、胃癌和前列腺癌的细胞系以及胃癌和肝癌的组织中都有此种现象发生。
3 结语
细胞全基因组水平的低甲基化与局部区域关键基因的高度甲基化是肿瘤两个基本的特征，并且其甲基化状态的改变往往会出现于细胞恶性增生的早期，同时伴随着恶性肿瘤的产生、发展而变化。因此，对细胞甲基化状态的及时检测对于预防、治疗及观察预后都具有极其重大的意义。目前许多实验已证实，单个关键基因甲基化状态的改变并不会对肿瘤的产生、发展起决定作用。所以，能不能快速、高效地对细胞全基因组的甲基化状态进行检测，便成为了现在甲基化研究中一项极其重要的任务。
参考文献
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作者简介：刘海阳（1987-），男，汉族，吉林延吉人，吉林农业科技学院生物工程学院生物工程专业本科生。