肝细胞胰岛素信号传导通路与胰岛素抵抗

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【摘要】肝脏在人体的葡萄糖代谢中有着重要作用，从胰岛素与其受体(InsR)结合开始，肝脏糖代谢构成了一个复杂的传导通路，起到稳定血糖的生理作用。对这一信号通路的深入研究将有利于进一步阐明糖尿病的发病机制并为糖尿病的治疗提供思路。基于此原因，本文综述了肝细胞胰岛素信号传导通路的传导机制及其意义。

【关键词】胰岛素信号传导；磷脂酰肌醇-3激酶；促分裂原活化蛋白激酶；2型糖尿病；胃转流手术

据世界卫生组织预计，未来50年内，2型糖尿病(T2DM)仍将是一个严重的全球公共卫生问题。但目前，其发病机制尚不完全清楚，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)在T2DM发生发展中的作用已成为糖尿病发病机制研究中的一个热点课题。考虑到肝脏在葡萄糖代谢中的独特作用，本文就IR与肝细胞胰岛素信号传导通路的关系作一综述。

1IR的概念

IR是机体对胰岛素的反应减退，是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，即胰岛素敏感细胞（主要为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞）对胰岛素介导的葡萄糖摄取及代谢的抵抗。T2DM患者均表现为不同程度的IR。

1.1IR的细胞水平机制IR的细胞水平机制主要表现为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的糖代谢缺陷。肝细胞糖代谢缺陷主要表现为葡萄糖的转化利用及糖原合成减少，产生及输出增加，造成空腹高血糖症，同时肝糖产生及输出增多也是餐后血糖升高的原因之一。

1.2IR的分子水平机制①受体前缺陷:包括胰岛素抗体形成――多为注射动物胰岛素所致；胰岛素基因突变引起胰岛素分子结构异常；胰岛素降解加速；胰岛素拮抗激素的作用致胰岛素抵抗；②受体缺陷：胰岛素受体为含2个α亚单位及2个β亚单位的异四聚体，为一跨膜糖蛋白。胰岛素受体缺陷表现为受体数目及亲和力降低，呈现出胰岛素生物效应的降低；③受体后缺陷:指胰岛素与受体结合后信号传导到细胞内引起的一系列代谢过程受到阻碍。

目前的研究表明，受体后缺陷--胰岛素与受体结合后信号传导过程障碍，是绝大多数胰岛素抵抗的发生机制。信号通路的任何环节受到干扰，均会影响胰岛素的信号传导。从这个角度上胰岛素抵抗可以定义为胰岛素信号传导的缺陷[2]。

2肝细胞胰岛素信号传导途径

胰岛素是蛋白质类含氮激素，其主要作用为促进合成代谢、稳定机体的血糖水平，作用机制属Sutherland研究组提出的“第二信使学说”[3]。

2.1胰岛素的作用通路胰岛素的作用通路是指胰岛素由胰岛β细胞合成、分泌后，随血液循环运输到靶组织并与靶细胞膜上特异的受体结合，引发细胞内信号蛋白的级联反应，从而将其对物质代谢(主要是对葡萄糖的摄取和代谢)的调节作用传导到细胞内的过程。

胰岛素与胰岛素受体(InsR)的α亚基结合后，可激活β亚基，从而磷酸化其特定部位的酪氨酸残基，使InsR构象发生改变，InsR构象改变进一步磷酸化胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸残基，激活底物蛋白，活化的底物蛋白进一步与多种下游信号蛋白发生作用，引发细胞内级联反应[4]。

2.2肝细胞胰岛素信号传导目前已知的肝细胞胰岛素信号传导途径有九条之多，但最主要的为两条:如图1、图2。

2.2.1磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）途径信号传导中[5]，PI3－K首先与IRS结合，IRS－1上特异的酪氨酸残基可与PI3－K的p85亚基结合，从而接近InsR并被锚定在细胞膜上，进而激活p110亚基，活化的PI3－K一方面催化PI－4或PI－4，5磷酸化为PI－3，4和PI－3，4，5磷酸盐(PIP3)，PIP3是PI3－K途径中的第二信使，成为下游信号分子的锚定位点。它与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶－1(PDK－1)和/或蛋白激酶C(PKC)的某一亚型结合， PDK－1接着激活蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)和某一非典型PKC亚型。

浆膜上PKB和PDK－1的同域化，使得PDK－1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化，加速GLUT2向膜的转运，调节肝细胞对葡萄糖的摄取[3]；活化的PKB通过丝/苏氨酸磷酸化使糖原合成激酶－3（GSK3）失活；另一方面，通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生，并可同时磷酸化某些转录因子，最终产生多种生物学效应，如调节葡萄糖转运、糖原合成、蛋白合成，抗脂肪分解和抑制细胞凋亡。

2.2.2促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径该途径又名生长信号通路，也常称为Ras途径。Ras可沿两条通路被激活：①活化的IR激活IRS蛋白，将信号传至适配蛋白生长因子受体结合蛋白2（Grb2），Grb2进而与信号蛋白GDP/GTP交换因子（mSOS）相互作用，激活Ras-GDP，进一步激活Ras。②IR不经过IRS蛋白，直接酪氨酸磷酸化信号蛋白Shc，Shc再与Grb2相结合，经mSOS激活Ras。

肝细胞中，胰岛素主要通过这样两个信号传导途径的一系列级联反应，发挥着生物效应[6-7]。

３肝细胞胰岛素信号传导途径与胰岛素抵抗

3.1胰岛素受体底物的始动作用研究表明，胰岛素抵抗产生的分子机制与胰岛素受体底物（IRS-1/－2）所介导的细胞内信号传导的损害密切相关。胰岛素受体酪氨酸激酶及IRS-1/－2磷酸化相关联的信号传导过程的下降调节可能是导致胰岛素敏感性降低的始动因素[8]。

Rondinone等认为IRS蛋白（包括IRS-1和IRS-2）在细胞内的正常分布是其发挥功能的一个重要条件，IRS蛋白在细胞内分布异常、酪氨酸磷酸化水平降低、丝/苏氨酸磷酸化水平增高，以及由此导致的IRS蛋白降解加速，导致胰岛素信号传导减弱和胰岛素抵抗的形成[9]；IRS蛋白是胰岛素信号传导的基础。甚至有学者认为胰岛素抵抗的核心在于胰岛素受体底物，特别是IRS-1和IRS-2。

3.2转录因子PDX-1的作用在对PI3－K代谢途径的研究中发现：转录因子PDX-1对GLUT2（肝脏葡萄糖转运的主要载体蛋白）及GK(glucokinase)等肝糖代谢关键酶具有调控作用。

PDX-1可以与GLUT2的“TATA盒”结合，启动其转录。有证据表明抑制PI3－K，可明显减低GLUT2的表达和转运。PDX-1亦可以与GK基因的顺式作用元件hUPE3结合，启动基因的转录。PDX-1基因缺失可以使GK和GLUT2基因表达下降，使GK和GLUT2合成减少。Brissova等[10]发现在PDX-1+/-小鼠中存在胰岛素分泌减少和糖耐量的异常，同时PDX-1和GLUT2蛋白表达分别减少到68%和55%。

此外，PDX-1可以将肝脏干细胞诱导分化为胰岛素分泌细胞。在胚胎发育时期，肝脏和胰腺来源于同一前体细胞(progenitor cell)，两者在一定条件下可以转化。肝脏内有类胰腺内分泌前体细胞，可以表达与胰腺内分泌细胞发育相关的胰岛素转录因子如HNF， PDX-1，Ngn3等。Lizhencao等[13]研究证实在一定糖浓度下融合基因PDX1-VP16可以将WB-1细胞(肝干细胞系)完全转化为在糖刺激下能产生和分泌胰岛素的细胞。

3.3糖尿病鼠中PI3-K的表达变化PI3－K与IR关系密切。有研究显示，T2DM鼠(ob/ob小鼠和fa/fa鼠)肝细胞中PI3－K中的p85亚基较正常组降低一半左右，而肌肉和脂肪中无明显改变；T2DM患者的骨骼肌和脂肪细胞中PI3－K基因表达调控亦有缺陷。以上证据说明IR时，胰岛素靶细胞中的PI3－K的含量和活性均降低，并存在对胰岛素刺激的敏感性缺陷。

PI3－K通路是肝脏胰岛素信号传导中的主要通路，PI3－K路径正常运转，肝内物质代谢才能得以正常进行；若PI3－K路径中任何一个环节出现异常，都可以出现葡萄糖转运和代谢的异常，导致IR的发生。

4结语

近些年来肥胖症的盛行，使胃转流手术(GBP)渐渐兴起（主要术式 见图2），此手术在治疗肥胖症效果显著的同时，随访中发现：伴有T2DM的患者术后的血糖水平也有了较大程度的改善。

4.1GBP手术机制为：改变了食物在消化道中的正常运行途径。形成了Ⅰ区（食物流经区）――远段空肠及回肠；Ⅱ区（食物转流区）――为一盲段消化道，即大部分胃、十二指肠及部分近段空肠，未经食物刺激。

4.２研究发现：该手术后，糖尿病患者的血糖水平及胰岛素敏感性指数（IAI）均有了明显改善，但对该现象的具体机理尚不清楚。本课题组通过长期的临床及实验研究已取得了可喜的成果：自2003年我院开展GBP手术治疗T2DM，现手术例数达113例，总治愈率达95.2%。我们提出假说：胃转流手术切断了食物对转流区的刺激，减少了“胰岛素拮抗物质”的分泌，改善了外周组织(肝脏、肌肉、脂肪组织)对胰岛素的敏感性。

考虑到肝脏在外周糖代谢中的重要作用。基于目前对肝细胞胰岛素信号传导途径的认识。结合胃转流手术，进一步深入探索肝细胞胰岛素信号传导，将更有利于揭开肝细胞胰岛素信号传导途径在人类胰岛素抵抗中的作用，揭示糖尿病的机制。

参考文献

1潘长玉，尹士男.胰岛素抵抗22型糖尿病发病机制的重要因素.中华内分泌代谢杂志，2000，16(1):56-57.

2Pessin JE， Saltiel AR， Signaling pathways in insulin action : molecular targets of insulin resistance. J Clin Invest， 2000， 106: 165-169.

3迟素敏.内分泌生理学.第四军医大学出版社，2006:11-13.

4陈燕，汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗.医学基础与医药研究，2002，1(2):40-42.

5谢平，宁惠萍.胰岛素信号蛋白与胰岛素抵抗.国外医学病理、生理科学与临床分册，2001，21(1):48-50.

6Kahn CR， White MF. Molucular mechanism of insulin action . Endocrinology， Vol2.3rd ed， Philadelphia: W，B， Sanders Company，1128-1152.

7Williams TF， Exton JH， Park CR， et al. Stereospecific transport of glucose in the perfused rat liver. Am J Physiol， 1200-1209.

8Pratipanawatr W， Pratipanawatr T， Cusi K， et al. Skeletal muscle Insulin resistance in normoglycemic subjects with a strong family History of type 2 diabetes is associated with decreased insulin-Stimulated insulin receptor substrate-1 tyrosine phosphorylation. Diabetes， 2001， 50:2572-2578.

9Clark SF， Molero JC， James DE， Release of insulin receptor substrate proteins form an intracellular complex coincide with the development of insulin resistance. J Boil Chem， 2000， 275: 3819-3826.

10Kahn CR， WhiteMF. Molucular mechanism of insulin action. Endocrinology， Vol2.3rd ed， Philadelphia: W， B， Sanders Company， 1128-1152.