中药干预细胞凋亡线粒体通路研究进展

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关键词：中药；细胞凋亡；线粒体；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2013.08.048

中图分类号：R285

文献标识码：A

文章编号：1005-5304(2013)08-0100-04

细胞凋亡是细胞在特定条件下的一种程序性死亡模式,既在机体正常发育、保持自身稳定方面发挥重要作用,又在病理情况下引发细胞过度死亡,使组织器官丧失功能,因此,抗细胞凋亡已成为目前药物机制研究的热点。线粒体作为细胞凋亡过程的关键环节,是抗凋亡药物研究的重要靶标。在中药抗线粒体损伤、抑制细胞凋亡方面的研究日益深入,并取得了重要进展。笔者现就近年来中药及中药有效成分通过干预线粒体相关通路抑制细胞凋亡的研究进行综述,以期为中药抗细胞凋亡的研究提供思路和依据。1 细胞凋亡的线粒体相关通路

线粒体是重要的细胞器之一,为细胞活动提供能量,并参与多种生理、病理过程,其中包括细胞凋亡。线粒体膜间隙中含有多种控制凋亡的可溶性蛋白质,以促凋亡为主,包括细胞色素c(Cyt c)、核酸内切酶G(endonuclease G)、凋亡诱导因子(AIF)、脱氧核糖核酸酶(DNase)、第二个线粒体来源的胱氨酸酶的激活剂/等电点IAP直接结合蛋白(Smac/DIABLO)、丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2等,这些蛋白质一旦进入胞质,将引起线粒体功能丧失,其中Cyt c的释放最为严重,可通过一系列级联反应激活细胞凋亡蛋白酶(Caspase)-3、Caspase-7,使线粒体功能迅速丧失,其他几种蛋白则效应缓慢(Caspase基因剔除依然有效),最终均将导致细胞凋亡。线粒体诱导的细胞凋亡,主要通过Cyt c释放介导的Caspase依赖通路,但又与后几种间隙蛋白释放所介导的Caspase非依赖通路密切相关。

膜间隙促凋亡蛋白质通过2种方式释放：①线粒体外膜的通透化(MOMP),Bak/Bax寡聚化插入线粒体外膜,形成穿膜孔道将间隙蛋白释放(此过程受Bcl-2蛋白抑制),p53蛋白诱导细胞凋亡的部分路径依赖此方式释放促凋亡蛋白；②线粒体通透性转换孔(MPTP)开放,使小分子物质涌入,引起线粒体膨胀,撑破外膜而释放间隙蛋白。

上述细胞凋亡的线粒体通路,是中药抗凋亡作用的重要内容。围绕这些内容,已经对中药成分、中药提取物及中药复方进行了相关研究,初步阐述了中药在抗线粒体损伤、调节线粒体促凋亡蛋白释放、抑制Caspase活化等方面的作用,为深入研究中药抗细胞凋亡奠定了基础。基金项目：国家重点基础研究发展计划(2012CB518400)通讯作者：康立源,E-mail：2 中药有效成分对线粒体凋亡通路的影响

研究显示,羟基红花黄色素A(HSYA)能上调缺氧损伤的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)Bcl-2/Bax蛋白比例[1]和氧糖剥夺-恢复损伤的嗜铬细胞瘤细胞(PC12)的Bcl-2/Bax蛋白比例,并抑制Cyt c释放,降低Caspase-3活性[2]；激活离体灌流心脏的内皮依赖性一氧化氮合酶(eNOS),增加一氧化氮(NO)的产生,抑制缺血再灌注诱导的MPTP开放[3]。

葛根素(puerarin)能调节醋酸铅损伤的大鼠肾脏Bcl-2/Bax蛋白平衡,抑制Cyt c释放,并增强蛋白激酶B(Akt)磷酸化,促进eNOS磷酸化,增加NO合成[4]；调节1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)损伤的神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)Bcl-2/Bax蛋白平衡,降低Caspase-3活性[5]；增加大脑中动脉阻塞-复灌注大鼠大脑的X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)含量,抑制Caspases活化,并可多途径调节细胞凋亡[6]。

丹酚酸B(salvianolic acid B)能调节腹腔注射脂多糖和D-半乳糖损伤的小鼠肝脏以及放线菌素-D和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)损伤的HL-7702肝细胞的Bcl-2/Bax蛋白平衡,抑制Cyt c释放,降低Caspase-3活性[7]；抑制间歇性高糖诱导神经鞘细胞(Schwann)的Cyt c释放及AIF核转移,降低Bax蛋白含量,抑制Caspase-9及Caspase-3活性[8]；抑制氧糖剥夺-恢复诱导的原代培养胎鼠脑皮层神经细胞线粒体膜电位Ψ(m)降低及Cyt c释放[9]；增强结扎双侧颈总动脉小鼠大脑线粒体膜电位和Na+-K+-ATP酶活性[10]。

白藜芦醇(resveratrol)能抑制白细胞介素(IL)-1β诱导离体培养的软骨细胞Ψ(m)降低,及Cyt c释放[11],抑制冷藏-温灌注引起的离体人肝脏组织MPTP开放及Cyt c释放,增强呼吸链活性,增加ATP生成[12]；抑制缺氧-复氧诱导的脑细胞分离线粒体Ψ(m)降低和Cyt c释放,维持线粒体膜流动性[13]。

益母草碱(leonurine,SCM198)能调节低氧＋血清剥夺损伤的原代培养乳鼠心肌细胞和H9c2细胞株Bcl-2/Bax基因及蛋白平衡[14-15]；抑制过氧化氢(H2O2)诱导的H9c2细胞Bax线粒体转位,稳定Ψ(m),抑制Cyt c释放,降低Caspase-3活性[16]。

红景天苷(rhodioside)能维持Fe2+-cysteine系统损伤的大鼠脑皮层离体线粒体H+-ATP酶活性和呼吸链复合物Ⅳ活性[17]；调节永久结扎冠状动脉左前降支大鼠心脏Bcl-2/Bax基因及蛋白平衡,增加eNOS的mRNA表达[18]；抑制1-甲基-4-苯基吡啶诱导原代培养乳鼠脑皮层神经细胞Cyt c释放[17]；稳定氧糖剥夺原代培养乳鼠心肌细胞Ψ(m)稳定[18]。3 中药提取物对线粒体凋亡通路的影响

以中药有效部位为主要成分的中药提取物对线粒体凋亡通路的研究,是抗凋亡研究的一个新生力量,逐渐被研究人员关注和重视,如蒺藜、黄芪、三七等特定组分提取物,在线粒体凋亡通路几个关键病理环节方面的研究,已取得了可观成果。

研究表明,蒺藜皂苷(GSTT)及其主要成分刺蒺藜素(tribulosin)能调节缺血再灌注损伤离体大鼠心脏和过氧化氢(H2O2)损伤的原代培养乳鼠心肌细胞的Bcl-2/Bax蛋白平衡,降低Caspase-3活性[19-20]；抑制氧糖剥夺-恢复诱导原代培养胎鼠脑皮层神经细胞Ψ(m)的下降及Caspase-3、Caspase-7活性[21]。

黄芪多糖(ASP)能降低H2O2损伤大鼠成纤维细胞的Bax蛋白含量,抑制Caspase-9和Caspase-3活化,稳定Ψ(m)[22]；增强高脂＋链脲佐霉素＋盲肠结扎穿孔损伤大鼠胰腺Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性[23]。

三七总皂苷(PNS)能增加H2O2损伤的大鼠肺血管内皮细胞Bcl-2蛋白含量,稳定Ψ(m),降低Caspase-3活性[24]；增强肾动脉夹闭-松开大鼠肾脏Cyt c氧化酶活性[25]。

银杏叶提取物(EGb)能稳定硝普钠(SNP)或H2O2损伤PC12细胞的Ψ(m),抑制ATP水平下降,并降低Caspase-9活性[26]；调节阿霉素损伤原代培养乳鼠心肌细胞Bcl-2家族蛋白平衡,稳定Ψ(m),降低p53 mRNA含量[27]；提高百草枯(Paraquat)损伤的PC12细胞系Bcl-2蛋白含量,稳定Ψ(m),降低Caspase-3活性[28]。