正性肌力药物在心衰治疗中的应用

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心力衰竭(心衰)的治疗目标不仅仅是改善症状,提高生活质量,更重要的是针对心肌重构的机制,防止和延缓心肌重构的进展,从而降低心衰的死亡率和住院率。随着对心力衰竭病理生理和治疗研究的进展,确立了以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则,且已获得大量循证医学的依据。而针对心衰时心肌收缩力减弱的正性肌力药物的地位在降低,循证医学的试验只能显示此类药物有症状疗效,但不能改善预后、降低死亡率。洋地黄的适应证从I类降为IIa类,而非洋地黄类正性肌力药物多为静脉制剂,只是作为短期治疗措施来应用,这些药物能增加心肌耗氧及钙负荷,有潜在风险,因此应用更需谨慎。

洋地黄类正性肌力药物

自从1785年W Withering 报道洋地黄治疗水肿有效以来,洋地黄治疗心力衰竭的历史已逾200年,是心力衰竭的第一个常用药,虽然近年来有不少争议,但目前仍然被列入心力衰竭的治疗药物。地高辛已被美国FDA确认为能有效地治疗慢性心力衰竭(CHF)的洋地黄制剂。

有研究显示,地高辛能改善症状和心功能,增强运动耐力,提高生活质量,降低心衰恶化的住院率,但不影响总的病死率,虽然对死亡率的影响是中性的,但它是正性肌力药中惟一的长期治疗而不增加死亡率的药物,而且有长期的疗效。从而确定了地高辛在心衰治疗中的地位。

洋地黄治疗心衰的临床应用目前认为洋地黄可用于有症状的左心室收缩功能障碍伴有窦性心律的充血性心力衰竭患者;也用于伴有心房颤动的心衰患者,控制心室率。洋地黄的应用能缓解症状,提高运动能力,改善心功能。目前应用的主要制剂是地高辛。

2007年公布的中国慢性心力衰竭治疗指南中指出,地高辛应用的目的在于改善收缩性心衰的临床状况,因而适用于已应用利尿剂、ACEI(或ARB)和β受体阻滞剂,但仍持续有症状的心衰患者。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房颤动患者。地高辛没有明显降低心衰患者死亡的作用,因而不主张早期应用;不推荐应用于NYHA Ⅰ级患者。

2005年欧洲心脏学会慢性心力衰竭诊断与治疗指南推荐强心苷类用于房颤和任何程度的有症状的心力衰竭,可以减慢心室率,改善心功能和症状(推荐程度Ⅰ 类,证据B级);房颤患者联合应用地高辛和β受体阻滞剂优于单用任何一种药物(推荐程度Ⅱa类,证据C级),地高辛不影响死亡率,但可减少住院率,尤其是那些收缩功能异常的窦律患者因心衰恶化的再住院率(推荐强度Ⅱa类,证据A级)。2008年ESC指南仍然提出地高辛可以用于在其他药物治疗基础上仍有持续症状的患者,及与β受体阻滞剂合用控制心衰合并房颤患者的心室率。

2005年美国成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南修订版认为应当将地高辛与利尿剂、ACEI(或ARB)和β受体阻滞剂联合应用来改善心力衰竭患者的临床状况,但从安全性和有效性来考虑,将地高辛不再列入Ⅰ类建议而变为Ⅱa类。

洋地黄是治疗心力衰竭的有效、安全、使用方便、价格低廉的药物,可改善症状及临床情况,但需要合理使用,避免其不良反应。

非洋地黄类正性肌力药物

适应证①急性心力衰竭:2005年ESC推荐的急性心衰(包括新发的和慢性心衰急性失代偿期)适应证为用于心排血量下降,外周低灌注状态(低血压、肾功能不全),不论有无瘀血或肺水肿,虽已使用最佳剂量的利尿剂和血管扩张剂控制容量,但治疗反应不好的患者,可考虑静脉注射正性肌力药。可能会有血液动力学的改善,但可能会被心律失常、心肌缺血、能量消耗过多的风险所抵消。2008年ESC指南仍然提出,尽管应用了血管扩张剂和(或)利尿剂仍有低血压及瘀血、低灌注症状的患者,需要在临床和心电图的连续监测下应用此类药物。②慢性心力衰竭:在我国2007年的慢性心力衰竭诊断、治疗指南中不推荐静脉正性肌力药物的应用,属Ⅲ类适应证。只是对难治性终末期心衰患者,可作为姑息疗法应用,以缓解症状(Ⅱb类C级证据)。对心脏移植前终末期心衰、心脏手术后、心肌抑制导致的急性心衰,可以短期应用3～5天。

美国2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南中正性肌力药物也只是用于等待心脏移植的患者,或难治性心衰患者,只是在所有可能用于稳定病情的方法失效后,才考虑应用。

慢性心衰急性失代偿、难治性终末期心衰患者心脏扩大、左室射血分数降低、外周灌注减少、终末期肾功能不全、低心排血量综合征、多血管扩张剂及利尿剂效果差,可考虑静脉应用正性肌力药物。

但只有为数极少的研究来评价正性肌力药物对心衰症状、体征及长期预后的影响。

常用的非洋地黄类正性肌力药物

多巴酚丁胺多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物,主要通过兴奋β1受体和β2受体,产生剂量依赖性的正性肌力和正性变力作用,反射性地降低交感紧张而降低血管阻力。小剂量时有缓和的血管扩张作用、后负荷下降使心输出量增加,大剂量时则导致血管收缩。多巴酚丁胺短期应用有助于缓解症状,但没有相关对照的临床研究可证实其能降低病死率。FIRST研究显示重度心衰患者持续静滴多巴酚丁胺使病死率增加。多巴酚丁胺在急性心衰中短期应用,主要是缓解症状。应用方法:2～3 μg/(kg•分)开始,最大剂量可达20 μg/(kg•分),100～250 μg/分。可根据症状的变化调整剂量。使用大剂量时不宜应用于接受β受体阻滞剂的患者。本药不宜长期应用,可以产生耐药性。停药前可逐渐减量,并调节血管扩张剂剂量,以免病情反复。不良反应有室性或房性心律失常、心动过速,可触发冠心病患者胸痛,加重心肌缺血。

多巴胺多巴胺是内源性儿茶酚胺、去甲肾上腺素的前体,其作用于呈剂量依赖性的3种受体。①小剂量[5 μg/(kg•分)]作用于α受体,具有收缩血管的作用,可用于低血压的心衰患者,但因其增加后负荷,故有可能使心衰恶化。多巴胺可用于伴有低血压的急性心衰患者,常用剂量250～500 μg/分。小剂量可用于低血压、尿量减少的患者,可改善肾血流量及尿量。中等剂量有正性肌力作用,大剂量可用于急性心衰伴低血压的患者。患者用药的个体差异大,一般从小剂量开始,逐渐增加剂量。但需注意避免心率增快和血压升高。

磷酸二酯酶抑制剂(PDEIs)其作用机制是抑制磷酸二酯酶活性,细胞内cAMP降解受阻,cAMP浓度升高,使细胞膜上的蛋白激酶活性升高,促进Ca2+通道激活,钙内流增加,心肌收缩力增加;有周围血管舒张效应,可以增加心输出量;伴随肺动脉压、肺毛楔压下降,降低肺循环、体循环阻力;可用于应用β受体阻滞剂的患者。常用的药物为米力农,首剂为25 μg/kg,稀释后,16～20分钟静脉注射,继之0.375～0.75 μg/(kg•分)维持静滴。对低充盈压患者可能会引起低血压,此时不宜大剂量推注,可采用静滴。米力农通过肾脏代谢,肾衰竭时应减量。米力农的不良反应为低血压、心律失常。

左西孟旦(Levosimendan)左西孟旦是新一代的钙增敏剂,用于治疗失代偿性急性心力衰竭。机制主要有以下几点:①增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性,与肌钙蛋白C(cTNC)结合,在Ca2+存在的条件下,促进心肌收缩。但它是选择性收缩期Ca2+增敏剂,不增加心肌耗氧量,不影响舒张功能。因为当舒张期Ca2+浓度下降时,药物可从cTNC上解离下来。药物不影响细胞内Ca2+的浓度,因此不影响心肌细胞的电生理,不易引起心律失常。②扩张血管:通过开放细胞膜上ATP敏感的K+通道而扩张血管,减轻心脏的前后负荷。此外可通过内皮细胞性一氧化氮结合酶(eNOS)的活性增加,产生的NO量增多,发挥血管扩张作用,导致冠状动脉扩张,增加冠脉血流。③大剂量时具有一定选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制作用,从而进一步促进其正性肌力作用,但剂量需远大于一般应用剂量,故这一作用极少显现。④其他,如抗炎、抗氧化应激作用。因为炎症、氧化应激与心衰的发生、发展有关,故本药能改善心衰患者心脏的收缩功能。左西孟旦应用的适应证主要为失代偿性急性心力衰竭,收缩功能不全,伴有心排血量下降。推荐剂量:当收缩压>100 mm Hg时可给予负荷量12～24 μg/kg,10分钟内静脉推注。以后维持量为0.05～0.2 μg/kg,根据血压调节剂量。建议的治疗时间为24小时,但血液动力学效果可维持数天。心力衰竭患者左西孟旦可呈剂量依赖性,增加心输出量、每搏输出量和心率,减少肺毛楔压。静滴48小时后,可以无耐药性产生。左西孟旦清除半衰期为1小时,但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR-1896、OR-1855,半衰期可增至70~80小时。故停药后,对血液动力学影响尚可维持数天。本药可与其他治疗心衰药物合用(如多巴胺、ACEI、β受体阻滞剂等)。

安全性与不良反应:头痛、低血压是常见的不良反应,发生率为2%~9%、5%,常发生在大剂量应用时。早期用药心率的增快与血管扩张剂引起的压力感受器反射有关,持续静滴或停药后心率增快与代谢产物有关。发生低血压常与全身的血管扩张有关,特别是血容量不足的患者更易发生。大剂量应用可能会出现室性快速性心律失常。其他不良反应有心动过速,血细胞比容、血红蛋白及血钾降低。

LIDO试验、CASINO试验、RUSSLAN试验均显示,左西孟旦与心衰其他治疗比较,可改善失代偿性急性心衰患者的血液动力学和症状,减少死亡率。但REVIVE试验、SURVIVE试验并未显示死亡率的减少。

左西孟旦能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学,可用于低排血量、左室充盈压升高、对其他治疗反应差的患者,可与其他治疗心衰药物合用,但应避免因血管扩张所出现的低血压及心率增快。欧洲2005年急性心衰的指南推荐为Ⅱa B级证据的应用。2008年欧洲指南仍指出左西孟旦可用于急性失代偿性心力衰竭,增加心搏出量,减少体循环、肺循环阻力。