环孢素A在器官移植中的应用
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［摘 要］器官移植是近代医学发展的一个新技术,但是器官移植后会出现一个新问题,那就是排斥反应。而使用免疫抑制剂可以减弱患者机体免疫系统识别、增殖及对移植器官攻击的能力,以保护移植器官的结构和功能,从而减少排斥反应。其中,作为免疫抑制剂的环孢素A在临床上应用较多,已经证明环孢素A具有较强的免疫抑制作用。本文就目前环孢素A在临床上的应用进行了简述,并对其作用机理及临床意义进行了一定的介绍。
［关键词］器官移植；免疫抑制剂；环孢素A
［中图分类号］R617 ［文献标识码］A ［文章编号］1005-6432（2011）14-0131-02
免疫抑制剂是20世纪末在器官移植、肿瘤化疗、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的一种新的药剂类别,主要包括了多种化学合成药物和生物制剂,其特点就是在临床治疗的剂量下,能保证至少降低或抑制一种免疫反应。其中环孢素A（Cyclosporine A,CsA）是目前应用最为广泛的免疫抑制剂之一。它可以有效地降低肾移植患者术后的急性排斥发生。但是该物质也有一些不良反应,比如它会引起患者的肝、肾毒性,这已经影响到了肾移植术后患者的生存质量及移植肾的长期存活。所以,今后关于环孢素A的理论及临床研究主要集中在了如何尽量减低其应用剂量而又能保证其临床作用。为了对环孢素A目前的应用及其作用机理进行了解,本了以下简述。
1 器官移植中的排斥反应
器官移植中,宿主要与移植物发生排斥反应,主要分为宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应两种,其中前者即为我们通常认为的器官移植排斥反应。目前关于排斥反应发生机制还未完全清楚。一种流行的观点认为,器官移植后的排斥反应是直接针对移植器官这个外来抗原的免疫反应,是一种以细胞免疫为主,体液免疫为辅,还有许多非特异免疫因素共同参与的复杂的生物免疫行为。
为了解决器官移植中的排斥反应,通常是需要长期使用免疫抑制剂来抑制患者机体自身的免疫系统,通过减弱它的识别、增殖及对移植器官进行攻击的能力,从而实现保护移植器官的结构和功能。而一旦停止使用免疫抑制剂或其使用剂量不够均会导致机体免疫系统对移植器官的攻击,这就使得器官移植后,患者必须长期使用免疫抑制剂的原因。移植手术后免疫抑制剂的应用就是为了使机体的免疫反应控制到适当程度,适当降低机体的免疫敏感性,从而预防或减轻对移植物的排斥反应。
2 环孢素A简介
环孢素A是瑞士Sandoz公司在1971年从土壤霉菌中分离提取出来的一种天然的、亲脂性的由11个氨基酸组成的环形多肽。它可以选择性地抑制辅助淋巴细胞,通过干扰淋巴细胞活性从而阻断了参与排斥反应的体液和细胞效应机制,防止排斥反应的发生。不过该药物对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效。
1976年,Borel等发表了关于环孢素A具有较强免疫抑制作用的第一篇报道。在1978年,剑桥大学的学者先进行了有关的动物实验后,就开始将环孢素A应用于肾移植的临床应用,其疗效显著。美国食品药物管理局（FDA）在1983年正式批准环孢素A注册上市,从此临床器官移植进入了一个新的“环孢素时代”。
3 环孢素A的临床应用
目前,环孢素A已广泛应用于临床器官移植中,如肾脏、肝脏、心脏等同种异体移植和骨髓移植中,起到了预防和治疗各种移植排斥反应的作用,这极大地提高了移植物的存活率,也明显改善了各种移植手术的预后。除此之外,环孢素A还可以应用于治疗活动性和难治性类风湿性关节炎,能够改善关节炎患者的临床症状。另外,对系统性红斑狼疮合并大量蛋白尿的狼疮性肾炎以及难治性肾病综合征等自身免疫性疾病,还有其他免疫抑制药不能控制的患者,本药对其均有一定的临床疗效。
目前,临床上的环孢素A的制剂根据其给药方式的不同可以分为口服制剂、注射剂以及其他制剂等。环孢素A的制剂研制已进入了一个全新的阶段,目前各种新剂型、新技术层出不穷,尤其是纳米粒和脂质体有效地提高了环孢素A的生物利用度,增加了其生物膜通透性,提高了其临床药效,降低了毒副作用及不良反应,为药物制剂的研究开辟了新纪元,为环孢素A的临床应用提供了更加广阔的应用前景。
环孢素A的作用主要表现在以下两个方面,一是在抗免疫方面的作用：①降低器官移植中的免疫排斥反应；②治疗再生障碍性贫血；③治疗难治性、特发性血小板减少性紫癜；④治疗骨髓增生异常综合征；⑤治疗肾病综合征；⑥治疗支气管哮喘,并改善肺功能。二是在非免疫方面的作用：①对缺血组织具有一定的保护作用；②具有抗感染作用。
4 环孢素A的作用机制
环胞素A是一种T淋巴细胞功能的调节药物,其药理作用特点为：能够特异性地抑制辅T淋巴细胞活性,但不抑制T淋巴细胞的活性,而是促进其增殖；抑制B淋巴细胞的活性；能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2干扰素-γ,并能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1；能抑制体内抗免疫移植抗体的产生,因而具有抗排斥反应的作用；在明显抑制宿主细胞免疫的同时,对体液免疫有抑制作用；不影响巨噬细胞的功能,不产生明显的骨髓抑制作用。其临床作用机理可分为免疫介导和非免疫介导两方面,具体免疫抑制作用机制为环孢素A与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合,并被动弥散通过细胞膜,在分子水平上干扰转录因子与IL-2助催化剂的结合,抑制IL-2 mRNA的转录,进而抑制IL-2的生成及其受体的表达,使细胞毒T细胞的聚集作用减弱,从而减少其他细胞因子的产生与聚集,使炎症反应减轻或消失。另外在非免疫介导方面上,环孢素A可以减少肾血流量,降低肾小球滤过压。
5 环孢素A的毒副作用
环孢素A在治疗过程中最重要的毒副作用就是其肾毒性。它可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变,从而导致肾间质纤维化、血管透明样变、肾小球硬化等副作用。另外就是导致肝脏的毒副作用。
环孢素A不良反应的发生常与其剂量有关,降低剂量其症状即可减轻,治疗初患者容易出现血浆肌酐和尿素氮水平增高,心血管动脉高血压,无力头痛,运动失调,肝脏和胃肠道表现为胃肠功能紊乱,胆红素和肝酶明显升高等不良反应。另外环胞素可以引起血脂增高,高血脂是导致心血管疾病的危险因素,是肾移植患者常见并发症,也是患者死亡的主要原因。还有就是,环孢素A长期服用,患者容易患有肿瘤。
6 环孢素A血药浓度分析的临床意义
文献资料证明,临床上应用环孢素A的浓度最好是在一个很小范围内才具有较好的临床效果,这被称为“治疗窗”,如果高出此范围就容易发生机体免疫抑制过度,从而引发感染、高血压等毒副作用。而低于此范围的患者就容易发生器官移植排斥反应等。因此,临床上要调节环孢素A的剂量以维持有效浓度并尽量减少副作用,这具有非常重要的意义。
环孢素A的吸收较缓慢并且吸收不完全,其绝对生物利用度仅为20%~50%,经肝脏代谢,其消除半衰期为10h~27h,该药物的生物利用度及其药代动力学在不同的个体中差异较大,个体自身浓度也易受许多外界因素影响,特别在术后几个月内尤为明显。患者血药浓度与疗效及毒性密切相关,但由于其肾毒性反应与肾移植术后的排异反应难以区别。因此,就需要对患者进行血药浓度监测。做到根据血药浓度及时调整给药方案。另外,环孢素A的血药浓度个体差异很大,不同患者的有效血药浓度也不尽相同,因此临床上极易发生排斥和中毒反应,监测环孢素A血药浓度并探讨其有效浓度范围是临床药学的重要工作之一。因此对于肾移植受者,手术后进行不同时间间隔的环孢素A血药浓度监测,总结患者手术后不同时间内的有效血药浓度范围,及时调整临床用药剂量,对于提高肾移植的成功率,提高自身免疫性疾病的治愈率,降低其毒性和不良反应都具有重要的临床意义。
总之,环孢素A血药浓度受到多种因素的影响,而其浓度与疗效及毒性密切相关。因此,在进行CsA血药浓度监测时,应结合患者的实际情况全面考虑,寻找影响血药浓度变化的可能因素。分析CsA血药浓度治疗的个体差异,对于提高器官移植的成功率,促进CsA在自身免疫性疾病治疗中的合理应用,降低其毒性和不良反应,具有重要临床意义。
7 结 论
综上所述,环孢素A在器官移植中起着重要的抗排斥反应的作用。随着现代医学的发展,更加合理的应用环孢素A,找出最佳使用剂量,做到保证药物作用的同时降低其临床毒副作用,是今后的研究重点。除此之外,再加上现代分子生物学、基因工程学和耐受性诱导等学科的进展,使得人类同种族间器官移植技术不断完善。这就为减少急性排斥的次数及严重度,预防二次急性排斥的梦想提供了一定的基础。
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［作者简介］黄焱（1958―),女,中国医科大学副教授,硕士,从事医学伦理学、医院管理学教学和科研工作。