炎性信号通路与缺血性脑卒中
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摘要：缺血性脑卒中是指各种原因所致的脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损的疾病，其中炎症反应是导致缺血后神经损伤的重要原因，故阻断炎性信号通道成为治疗缺血性脑卒中的靶点。对缺血性脑卒中炎性信号通道及目前各种作用于信号通路上的药物进行综述。
关键词：缺血性脑卒中；TLR4信号通路；核转录因子-κB通路；MAPK信号通路
中图分类号：R743.3 R255.2 文献标识码：A
doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2014.09.054 文章编号：1672-1349（2014）09-1141-02
缺血性脑卒中是指各种原因所致的脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损的疾病。主要治疗措施有溶栓治疗、抗血小板聚集、细胞保护、抗炎治疗等，其中快速、有效的治疗手段是溶栓治疗，但由于就诊时间的限制以及存在出血、再灌损伤等风险[1，2]，临床溶栓治疗效果有限[3]。炎性反应是导致缺血后神经损伤的重要原因[4，5]。某种意义上可以说，炎症过程决定了脑缺血后神经元的存亡，故阻断炎性信号通路，减轻脑组织神经元损伤成为治疗缺血脑卒中的靶点之一。本文就炎性信号通路及目前炎性信号通路上各个药物研究的新进展加以综述。
1 炎性信号通路
在中枢神经系统中小胶质细胞是主要的免疫效应细胞，是介导缺血性卒中后炎症反应的主要细胞，小胶质细胞的激活可以通过多种信号转导途径实现，其中Toll样受体4（TLR4）信号通路是介导内毒素诱导的炎性反应的重要通路。TLR4由胞外域、跨膜域、胞内域三个区域构成[6]。其中胞外域为重复的亮氨酸序列（LRR），可与CD14分子结合，参与病原相关分子模式的识别。胞内域又称为TIR区域，因与白细胞介素-1（IL-1）受体胞内区域具有同源性而得名，是一段高度保守的序列，可以激活核转录因子κB（NF-κB）通路和丝裂原活化蛋白激酶通路，进一步激活各种炎性细胞因子的基因表达[7]，从而发挥炎性作用。
1.1 核因子κB信号通路 TLR4/NF-κB通路主要通过两条途径激活：一条是依赖髓样分化因子88（MyD88）的途径；另一条是不依赖MyD88的信号途径。细胞外的脂多糖（LPS）与TLR4的胞外域结合，之后TLR4聚合使细胞外的信号转导到细胞内。TLR4的胞内域与细胞质内接头蛋白MyD88的羧基端结合，同时MyD88的氨基端与IL-1受体相关激酶（IRAK）羧基端结合，使得IRAK激活，进而依次激活IL-1受体相关激酶（IRAK）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF-6）、NF-κB抑制物的激酶（IKKs）复合物。在IKKS复合物的作用下，NF-κB抑制物磷酸化并降解，之后NF-κB被降解的IKKS激活，进入细胞核中诱导特定基因的表达，激活各种细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等发挥炎性作用[8，9]。与此同时，不依赖MyD88的信号通路因需要TIR接头蛋白分子（TRIF）参与，故又名TRIF信号转导通路，它可以聚集肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）-3和TRAF-6调节的接头蛋白，产生不同的转录因子。通过聚集TRAF-3，从TRIF结合激酶级联反应开始，到干扰素调节因子（IRF）-3二聚化后，再易位到核内结束。IRF-3可以通过调节细胞炎症反应的IFN-β合成发挥作用。
1.2 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路MAPK 信号通路是以三级激酶级联的方式进行的，每一个级联包括三个核心激酶（MAPKKK，MAPKK，MAPK），通常情况下还附加上游组件（MAP4K）和下游组件（MAPKAPK）。在每一个级联内部，信号的传播是由连续的磷酸化作用和激酶连续的活化作用来完成的。在哺乳动物细胞中MAPK亚族主要包括ERK1/2，JNK，P38和ERK5/BMK1四条主要途径[10]。ERK1/2-MAPK信号通路主要参与细胞的生长、发育、增殖、分化等生理、病理过程。ERK5 /BMK1信号通路则在血管生成、血管完整性维持以及心脏发展中发挥重要作用。JNK和P38信号通路介导的细胞凋亡在调节炎症反应中发挥重要作用，二者均可由紫外线、细胞因子和生理应激、渗透压变化等激活，故这两条通路又叫做MAPK应激信号通路。在p38-MAPK通路的不同水平有不同的关键酶：在MAPKK水平上的激酶有MKK3、MKK6和MKK4，它们均可以特异性地激活p38蛋白，而MKK4还可激活JNK-MAPK信号通路。另外JNK-MAPK通路的上游激酶SEK1也可以磷酸化p38蛋白。在MPKKK水平上，激活JNK-MAPK通路的TAK1亦可以激活p38NAPK通路，并且它还可以激活p38的上游激酶SEK1、MKK3和MKK6。在MAPKKK的上游，ERK1/2途径中的Ras超家族成员亦有激活P38蛋白的作用。以上不同的MAPK通路的主要分支介导不同的生物学效应，这几条通路间存在着广泛的联系，从而导致通路间产生相互协同或抑制作用[11]。因此MAPK信号通路不仅为不同疾病发生发展中的分子机制提供新认识，同时将为缺血性脑卒中炎症反应过程中新药物的研究提供靶点。
2 缺血性脑卒中与炎性信号通路
缺血性脑卒中发生后，缺血中心区血流受损严重，缺血数分钟后脑细胞死亡[12]。然而，缺血半暗带区由于存在侧支循环，缺血级联反应发展速度较慢，数小时甚至数天内尚有大量存活的神经元，故成为卒中治疗的靶区[13]。目前国内外大量的基础及临床研究主要着眼于离子通道调节、各种炎症信号通路阻滞剂、氧自由基清除剂、兴奋性神经递质拮抗剂以及凋亡抑制剂等的研究，其中抗炎治疗可以有效减轻缺血性脑卒中发生后脑损伤的程度[14，15]。基于TLR4信号转导通路在炎症反应激活过程中发挥重要作用，故临床上先后研制了阻断或者抑制TLR4信号通路上各个节点的药物， 最新研究有罗格列酮可能通过抑制TLR4信号转导途径，减轻中枢神经系统炎症反应[16]，还可以通过抗炎作用在心肌缺血中起保护作用[17]，目前仍处于基础试验阶段。异氟醚预处理可以减轻脑缺血再灌注大鼠缺血半暗带的损伤，其机制可能与抑制TLR4-MyD88信号通路有关[18]。吡格列酮可以通过抑制p38MAPK信号通路，抑制脂多糖诱导的小胶质细胞的炎症反应[19]，还可以减少心血管事件的发生，其机制可能与改善血管内皮功能有关[20]，但因样本量少，其结论有待进一步证明。
3 展 望
缺血性脑卒中损伤激活小胶质细胞的途径涉及多种信号通路，各种通路相互影响，目前各种炎性信号通路机制的认识仍有许多不明之处，且炎症反应的级联放大作用在缺血性脑卒中的发生、发展、疾病转归中发挥着重要作用，虽然临床及基础实验中各种阻断或抑制TLR4信号通路上各节点的药物先后出炉，但其临床实验并未见明显疗效，各种新药的基础及临床研究仍有很大的空间，需要进一步加大研究的深度及宽度，争取为缺血性脑卒中的治疗带来新的突破。
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作者简介：裴雯雯，女，现为山西医科大学2011级在读研究生（邮编：030001）；董莎、刘瑞珍（通讯作者），工作于山西医科大学第二医院（邮编：030001）。
（收稿日期：2013-12-04）