槐果碱注射液的I期临床耐受性研究
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摘 要 目的：研究单次和多次静脉滴注槐果碱注射液在健康人体内的耐受性和安全性。方法：单次给药试验共入选42名健康志愿者，分为9个剂量组，由初始剂量0.4 mg/kg开始，在耐受性较好的情况下，逐渐增加至0.8、1.5、2.5、4、5、6、7、8 mg/kg。多次给药试验在单次给药试验结束后进行，共入选17名健康志愿者，分为7和8 mg/kg两个剂量组，连续7 d，qd。试验中多次进行生命体征、心电图、体格检查及实验室检查，并严密观察不良事件。结果：与研究药物有关的不良事件主要为部分实验室检查值异常，不良事件的程度均为轻度，均未经处理而恢复正常。试验中未发生严重不良事件。结论：中国健康受试者单次静脉滴注0.4～8 mg/kg和连续7 d，每天单次静脉滴注7～ 8 mg/kg的槐果碱注射液是安全的，能耐受的。
中图分类号：R283.6； R965.3 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2013）05-0056-03
槐果碱注射液为中药注射剂，其活性成分槐果碱（sophocarpine）是从豆科槐属植物苦参的干燥根及豆科槐属植物苦豆子的种子中分离提取出的有效生物碱之一。本品在体内外试验中，均显示对柯萨奇B组病毒具有明显的抑制作用，能对抗心律失常和调节免疫，改善心功能[1-2]。槐果碱注射液的拟临床适应证为急性成人型病毒性心肌炎的治疗。本研究为槐果碱注射液的I期临床研究，旨在考察槐果碱注射液在健康志愿者中的安全性和耐受性，为制定II期临床试验给药方案提供依据。
1 对象与方法
1.1 受试者选择
1）入选标准：①年龄19～45岁，男女各半，身高体重指数为18～25；②无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；③经全面体格检查显示心电图、生命体征以及实验室检查均无异常；④自愿签署知情同意书。
2）排除标准：①妊娠期、哺乳期妇女；②明确的过敏性病史，对槐果碱注射液中各成分过敏者；③有神经精神、心血管、肝脏、肾脏、血液学、代谢等系统的明确病史或其它显著疾病；④实验室检查结果异常且有临床意义者；⑤习惯性用药，包括中草药或入院前两周内服用过可能影响试验结果的药物者；⑥试验前2个月内失血或献血超过200 ml者；⑦试验前2个月内参加过其他临床试验者；⑧嗜烟、嗜酒和药物滥用者；⑨乙肝HBV或者丙肝HCV阳性者。
3）终止试验标准[3]：①在剂量递增过程中出现了严重不良反应；②半数受试者（如3/6）出现轻度不良反应；③在达到最大剂量8 mg/kg时，虽未出现不良反应，亦应终止试验。
1.2 研究方法
1.2.1 试验药物
槐果碱注射液，规格：200 mg/2 ml，批号：080402，由上海医药集团股份有限公司提供。
1.2.2 给药方法
将相应剂量的药物加于5%葡萄糖注射液500 ml内静脉滴注，滴速40～45滴/min，4 h滴注完毕，qd。单次给药剂量组共1 d，多次给药剂量组连续7 d。
1.2.3 试验设计
本研究采用开放性、剂量递增试验设计，试验方案获得上海交通大学医学院附属仁济医院医学伦理委员会的批准。
1）单次给药耐受性试验――
根据槐果碱注射液前期动物毒性试验结果及美国FDA建议的临床试验起始剂量的计算方法，本研究起始剂量定为0.4 mg/kg。剂量递增参照费氏递增法（改良Fibonacci法），试验设置9个剂量组（表1）。
2）多次给药耐受性试验――
多次给药耐受性试验在单次给药耐受性试验结束后进行，预做2个剂量组。第1组剂量为单次给药耐受性试验最大耐受量的基础上下降1个剂量，如试验中出现明显的不良反应，则再下降1个剂量进行第2组试验；如试验中未见明显的不良反应，则上升1个剂量进行第2组试验。
1.3 观察指标
1）单次给药：给药前和给药后1、4、5、12、24 h进行心电图和生命体征（血压、心率、呼吸和体温）检查；给药前和给药后5、12、24 h进行实验室检查（包括血、尿常规和血液生化等）。
2）多次给药：每次给药前、给药后24 h进行心电图和生命体征（血压、心率、呼吸和体温）检查；第1次给药前、第4次给药后及最后一次给药后24 h进行实验室检查（包括血、尿常规和血液生化等）；给药前及最后一次给药后24 h，男性受试者进行常规检查。
1.4 不良事件观察
给药后随时观察和记录发生的不良事件。根据临床前研究资料，本试验中重点观测：神经系统表现（如头昏、惊厥）、心血管系统表现以及局部刺激，如试验过程中出现过敏、休克、呼吸循环衰竭等，按相应的抢救方法进行治疗。药物与不良事件间相关性分析，根据肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关进行逐一判断。
1.5 数据分析
采用SAS 8.2软件对数据进行统计分析。各组计量指标用（均数±标准差）表示。各组组内前后比较用配对t检验，对各剂量组给药前组间比较及前后差值组间比较采用方差分析。
2 结果
2.1 单次给药耐受性试验
共42名受试者完成了0.4、0.8、1.5、2.5、4、5、6、7、8 mg/kg共9个剂量组的单次给药耐受性试验。各组受试者的年龄、身高、体重、BMI等资料相近，各指标组间的差异均无统计学意义（P>0.05）。给药前各生命体征和实验室检查指标基本都在正常范围内。试验过程中发生3例不良事件：2.5 mg/kg剂量组有1例白细胞增多，程度为轻度，未采取措施，无合并用药和合并治疗，继续试验，判断与试验用药的关系为很可能有关；7 mg/kg剂量组有2例尿酸升高，程度为轻度，未采取措施，无合并用药和合并治疗，继续试验，判断与试验用药的关系为可能有关。其余受试者的生命体征（体温、心率、血压、呼吸）、心电图、血尿常规、肝肾功能等各项检查未见有临床意义的改变。各组均未发生严重不良事件。