高同型半胱氨酸血症与2型糖尿病视网膜病变及胰岛素抵抗的关系

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[摘要] 目的:探讨高同型半胱氨酸(Hcy)血症与2型糖尿病视网膜病变(DR)及胰岛素抵抗(IR)的关系。方法:ELISA法检测125例2型糖尿病患者及50例对照者血浆总Hcy浓度,依据Hcy水平将糖尿病患者再分为高Hcy组和正常Hcy组,比较两组的临床资料。结果:高Hcy组较正常Hcy组空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1C)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均明显升高(P

[关键词] 2型糖尿病; 同型半胱氨酸; 糖尿病视网膜病变; 胰岛素抵抗

[中图分类号] R587.2; R771.3[文献标识码] A[文章编号] 1671-7562(2010)01-0025-05

doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2010.01.007

Association of retinopathy and insulin resistance with hyperhomocysteinemia

in the patients with type 2 diabetes

LI Zhi-hong, ZHANG Yun-liang, GUO Shu-qin

(Department of Endocrinology, the First Center Hospital of Baoding City, Baoding 071000, China)

[Abstract] Objective: To evaluate the relationship among diabetic retinopathy(DR), insulin resistance(IR) and blood homocysteine(Hcy) and to discuss the influence of amino acid metabolism on the pathogenesis and development of DR and the effect of IR on Hcy. Methods: T2DM group(according to the WHO diagnosis criteria of type 2 diabetes in 1999) with 125 the aged in-patients of endocrinology department was divided into a group with type 2 diabetic retinopathy(DR group, 63 cases) and a group without retinopathy complications(NDR group, 62 cases). And the DR group was subdivided into background diabetic retinopathy group(BDR, 30 cases) and proliferative diabetic retinopathy(PDR, 33 cases). Fasting blood glucose(FBG), fasting insulin(FINS), the blood lipids include the total cholesterol(CHO),the triglyceride(TG) et al, were measured for T2DM group and 50 control subjects(CON group). Then those patients with diabetes were divides into high Hcy group(HHcy group) and normal Hcy group, according to the Hcy plasma level. And clinical indicators were compared between the two groups. Hcy was measured with enzyme linked immunosorbent assay by enzymatic reader. HOMAIR was calculated. All of clinical data were analyzed retrospectively. Results: Plasma total Hcy level was significantly higher in the DR group [(15.78±3.52)μmol•L-1] than in the NDR group [(13.45±2.29) μmol•L-1] and the CON group [(11.91±2.30) μmol•L-1](P

[Key words] type 2 diabetes mellitus; homocysteine; diabetic retinopathy; insulin resistance

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)被认为是一种血管损伤性氨基酸,糖尿病肾病患者存在高同型半胱氨酸血症,Hcy与尿蛋白排泄率相关[1]。虽然糖尿病肾病与视网膜病变有共同的病理生理学基础,但现有关于Hcy与视网膜病变的研究结果并不一致。胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病(type 2 diabetic mellitus,T2DM)主要发病机制之一,其与Hcy相关性研究较少。本研究旨在观察老年T2DM血浆Hcy水平与视网膜病变及IR的关系。

1 资料和方法

1.1 资料

T2DM组:按1999年WHO糖尿病诊断标准,选取2006年7月至2007年12月我院内分泌科住院的T2DM患者125例,男63例,女62例,年龄46~78岁,平均58岁。经眼底荧光造影或眼底照相,并参照1985年中华医学会眼科学会全国统一的分期标准分期。其中糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)组63例,分为两个亚组:背景型视网膜病变(background diabetic retinopathy, BDR)组30例,增殖型视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)组33例。糖尿病非视网膜病变(non-diabetic retinopathy, NDR)组62例。125例T2DM患者依据Hcy水平再分为高Hcy组(n=48)和正常Hcy组(n=77)。血清尿素氮、肌酐、尿酸及左室射血分数均在正常范围。正常对照组(control group, CON组),选取同期健康体检者50例,男26例,女24例,年龄48~59岁,平均52岁,口服75 g葡萄糖耐量试验,排除糖尿病、糖耐量低减和空腹葡萄糖受损。

所有研究对象在近3个月内均未服用叶酸、维生素B12和维生素B6。近两个月使用二甲双胍每日250 mg以上为二甲双胍使用阳性。大血管病变如冠心病、脑血管病变等的发生情况如下:CON组3例,NDR组2例,DR组5例,其发生率在各组间的分布相似。

1.2 测定方法

所有受试对象均过夜禁食12 h,次晨空腹采取肘静脉血6 ml,其中2 ml立即加入预冷的EDTA抗凝管中至冰水浴中保存。为避免红细胞代谢释放Hcy使血浆Hcy水平假性升高,在1 h内于4 ℃分离血浆,置于-70 ℃冰箱中保存待测。应用酶联免疫吸附试验(ELISA法),用酶标仪测定结果。余4 ml血送检验科应用Hitach 75型全自动生化分析仪测定甘油三酯(triglyceride,TG)、胆固醇(cholesterol, CHO)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL)水平。化学发光法测定空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)、葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、Bio-Rad微柱法测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1C, HbA1c)。应用HOMA稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。留取24 h尿采用免疫放射比浊法测定尿微量白蛋白,计算24 h尿蛋白排泄率(urine protein excretory rate, UAER)。测量入院时卧位血压,体检者测当日血压。

1.3 统计学处理

糖尿病病程用中位数和四分位间距表示,组间差异用Wilcoxon检验;计量资料以±s表示,非正态分布数据先经过对数转化;各组间差异比较采用方差分析,两两样本间比较用SNK-q法,频数分析用χ2检验;Hcy与其它因素的关系采用多因素相关性和多元线性逐步回归分析;DR的危险因素应用非条件Logistic逐步回归分析。统计学处理使用SAS 8软件进行分析。

2 结果

2.1 NDR组、DR组及CON组Hcy水平的比较

CON组FBG、HbA1C、UAER和HOMA-IR显著低于T2DM组;性别、年龄、BMI在各组间差异无显著性。T2DM家族史在T2DM两组之间没有显著性差异。以Hcy水平超过CON组均值加2倍标准差(16.51 μmol•L-1)定为高Hcy血症。CON组Hcy水平为(11.91±2.30)μmol•L-1,高Hcy发生率为10%;糖尿病患者高Hcy总发生率为27.4%,其中NDR组Hcy水平为(13.45±2.29)μmol•L-1,高Hcy发生率为23.07%;DR组Hcy水平(15.78±3.52)μmol•L-1,高Hcy发生率为33.3%。3组Hcy水平的差异具有统计学意义(F=4.46,P

PDR组总Hcy水平为(16.64±2.30)μmol•L-1高于BDR组的(14.76±3.54)μmol•L-1(F=2.28,P

2.2 高Hcy组与正常Hcy组临床指标及DR发生率比较

见表1,与正常Hcy组比较,高Hcy组FBG、HbA1C、HOMA-IR均显著升高(P

2.3 Hcy为应变量进行逐步回归分析

2.4 以有无DR为应变量进行非条件Logistic回归分析

3 讨论

Hcy是蛋氨酸在体内几乎所有组织中的代谢中间产物,其代谢异常提示一碳单位代谢的异常,受代谢过程中关键酶活性及血清叶酸、维生素B6、维生素B12浓度影响。遗传性及环境因素单独或相互作用共同影响Hcy血浓度。血浆总Hcy正常参考值一般为5~15 μmol•L-1,本研究以16.5 μmol•L-1定为高Hcy标准,比同类研究略高,可能与选取的对照人群吸烟史、BMI等相关(与糖尿病病例相似,差异无统计学意义)。本研究显示,在视网膜病变发生前即已存在Hcy水平的增高,而非继发于视网膜病变的结果。在DR发展不同阶段,Hcy水平呈现逐渐升高趋势,HbA1c也有相同的变化,提示Hcy与高血糖在视网膜病变发生发展中具有重要意义,与国内一些学者研究结果[2]相似。高Hcy组DR患者30例(30/77),正常Hcy组有33例(33/48),较其他作者结果普遍高,考虑与病例数相对较少而且两组病例数目差别较大有关。进一步非条件Logistic回归分析发现,Hcy水平与病程、HbA1c、CHO的优势比都大于1,表明Hcy水平升高与视网膜病变有关,Hcy单独进入模型或者将病程、HbA1c、CHO一同加入模型回归系数变化很小,进一步说明Hcy可能是视网膜病变的独立危险因素。高水平Hcy可能通过氧化损伤、细胞毒性及基因毒性等环节造成糖尿病患者视网膜微血管内皮损伤、血栓形成、微循环障碍、组织缺氧,导致微血管病变的发生发展,引起和促进DR的发生发展[3-5]。

本研究未发现微量蛋白尿与高水平Hcy相关,与Abdella等[6]的研究结果一致。糖尿病肾脏病变有其特殊性。肾脏不仅是Hcy的排泄器官,也是其重要的代谢器官,15%～20%动脉血的Hcy以肾小球滤过,全部被肾小管重吸收,在肾实质中通过转甲基和转硫基途径被代谢,正常肾脏可产生和肾小球滤过等量的Hcy以使血液中Hcy保持动态平衡。肾病的不同阶段肾滤过不同,任何影响球管不平衡因素都会对血Hcy浓度有一定程度的影响。据此可以解释本研究结果,当然这只是一个理论的推测,还需要专题大样本的深入研究。

无论是糖代谢还是蛋白质代谢都需要胰岛素,胰岛素对氨基酸代谢有重要作用,IR或缺乏除了影响糖、脂代谢外,现在也认为影响Hcy的分解代谢,是糖尿病患者Hcy代谢获得原因之一。Fonseca等[7]应用葡萄糖钳夹试验研究了胰岛素对T2DM和正常人血浆Hcy水平的影响,输注胰岛素后正常人血浆Hcy水平均有显著下降,而伴有IR的T2DM无论给予大剂量还是小剂量胰岛素,血浆Hcy水平都无明显变化。故可推测T2DM存在周围组织细胞胰岛素作用障碍,对Hcy调节作用下降,引起继发性的Hcy代谢障碍;同时Hcy代谢过程中关键酶合成减少,Hcy在体内堆积而形成高Hcy血症。较新的研究[8]发现,Hcy可通过激活ROS-PKA-NF-κB通路上调脂肪细胞Resistin的表达和分泌,Resistin作为一种肽类激素参与IR发生,IR又加重高Hcy血症。一些动物试验[9-10]表明,IR可能导致了Hcy转硫和甲基化通路的两个关键酶胱硫醚β合成酶和亚甲基四氢叶酸还原酶活性降低,抑制肝细胞和肾小管上皮细胞胱硫醚β合成酶的表达。IR导致高Hcy血症具体机制需进一步研究证实。有研究者[11]在动物试验中发现,维生素C可以降低慢性高Hcy血症氧化应激所致的血管内皮损伤反应。

总之,血浆Hcy水平升高是DR发生发展的一个重要危险因子,与IR相关。如何降低Hcy水平及评估对糖尿病患者的益处需要更深入的研究。

[参考文献]

[1] 李明龙,赵家军,王长印,等.老年糖尿病患者高同型半胱氨酸血症与肾病及胰岛素抵抗的关系[J].中华老年医学杂志,2005,24:12-14.

[2] 宁静.糖尿病视网膜病变患者血浆HCY、CEC和ET水平的检测分析[J].微循环学杂志,2007,17(4):42-43.

[3]WANG H, XIAO H Q, YANG F. Cyclin A transcriptional suppression is the major mechanism mediating homocysteine-induced endothelial cell growth inhibition [J]. Blood, 2002,99:939-945.

[4]TOSHIMITSU S, KESTKE F, OSAMT Y. Homocysteine enhances endathelial apoptosis via upregulation of fas-mediated pathways [J]. Hypertension, 2004, 43:1208-1213.

[5] KATHY K W, YEUNG A, CONNIE W H, et al. Hyperhomocysteinemia activates nuclear factor-κ β in endothelial cells via oxidative stress [J]. Circ Res, 2004,94:28-36.

[6] ABDELLA N A, MOJIMINIYI O A, AKANHI A O, et al. Associations of plasma homocysteine concentration in subjects with type 2 diabetes mdllitus [J]. Acta Diabetol, 2001,39:183-190.

[7] FONSECA V A, MUDALIAR S, SCHMDT B, et al. Plasma homocysteine concentraction are regulated by acute hyperinsu-linemia in momdiabetic but not type 2 diabetic subjects[J]. Metabolism, 1998,47:686-689.

[8] LI Y, JIANG C T, XU G H, et al. Homocysteine upregulates resistin production from adipocytes in vivo and in vitro[J]. Diabetes, 2008,57:817-827.

[9] DICKER B A, FONSECA V A, FLINK L M, et al. The effect of glucose and insulin on the activity of methylene tetrahydrofolate reductase and cystaioninebetacynthase: studies in hepatocytes[J]. Atherosclerosis, 2001,(2):297-301.

[10] FONSECA V A, KEEBLER M, DICKER B A, et al. The effects of troglitazone on plasma homocysteine, hepatic and red blood cells-adenosyl homocysteine and enzymes in homocysteine metabolism in zucker rats[J]. Metabolism, 2002, 51(6):783-786.

[11] 阮骊韬,曹铁生,段云友,等.VitC对兔慢性高同型半胱氨酸血症氧化应激导致内皮功能损伤的保护作用[J].现代医学,2003,31(1):23-25.