酮洛芬临床应用概况
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摘要：酮洛芬是强效非甾类抗炎药，随着对该药临床作用机制和药物新剂型的研究开发，临床疗效得到进一步确定，应用范围越来越广。现将其临床应用概况作一综述。
关键词：酮洛芬；非甾类抗炎药；临床应用
中图分类号：R971+ .1文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)04-0044-03
Overview on Clinical Application of Ketoprofen
MA Biao1, ZHANG Ning1, WANG Feng-shan2
(1. Saisheng Pharmaceutical Co., Ltd, Beijing 100176, China; 2. School of Pharmaceutical Science, Shandong University, Jinan 250012, China)
酮洛芬（酮基布洛芬，酮布芬，优洛芬，ketoprofen，KPF）系布洛芬衍生物，化学名称为2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，亦称间苯甲酰氢化阿托酸，是一种2-芳基丙酸类非甾体抗炎药（NSAID）。1972年由法国Rhone-poulenc公司研制成功并在法国、意大利、德国、日本、美国相继上市。
KPF为外消旋体，由左旋酮洛芬和右旋酮洛芬组成。研究证明，右旋酮洛芬为KPF发挥治疗作用的主要成分，因而，很多研究者通过物理和化学方法获得了单一的右旋异构体，并开发成药物，目前临床上已广泛应用。此外，将KPF和有机碱反应生成烷基铵盐，可增加KPF的水溶性，减少对血管和肌肉的刺激性，提高患者对此药的耐受性，进一步扩大了KPF的应用范围。
KPF兼有镇痛和解热特性，临床上主要用于治疗关节强直性脊柱炎、类风湿性关节炎（RA）及骨关节炎（OA），国外还用于术后止痛、牙科疼痛、急性内脏痛、急性肌损伤痛、慢性癌痛及原发性痛经等。药理实验表明，其作用优于布洛芬、萘普生等同类药物，并具有口服吸收快、用药量小、副作用轻、见效快等特点。我国于20世纪90年代批准使用，目前已有多种剂型用于临床，现对此药的临床应用情况作一综述。
1临床应用
1.1治疗各种关节炎
KPF对RA、风湿性关节炎、OA引起的疼痛、肿胀、活动受限等的疗效较为理想，对病程短、轻度和中度的病例作用效果尤佳，在抑制疼痛的同时能显著改善患者晨僵、关节肿胀、活动受限等症状。RA是严重威胁人类健康的多发病、常见病，是以多关节慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病，致残率较高。临床应用KPF治疗RA已有20余年，是治疗此类疾病的首选药物。
上海第一医科大学附属华山医院骨科通过对KPF、双氯灭痛2种注射液治疗OA、RA及术后镇痛的临床验证表明，KPF和双氯灭痛治疗OA的有效率分别为93.33%和90%，治疗RA的有效率分别为76.76%和75%。杨晓燕等[1,2]观察了右旋酮洛芬氨丁三醇治疗膝骨关节炎及RA的临床疗效，其疗效与KPF相似，耐受性优于KPF。
1.2术后镇痛
术后早期疼痛可引起机体明显的应激反应，使交感-肾上腺髓质系统、下丘脑-垂体系统产生应激反应，进而引起机体的循环、呼吸、内分泌和免疫机制的改变。如处理不及时，可发生呼吸功能不全、心肌梗死、休克、心理障碍等并发症，影响手术效果以及术后康复。目前用于治疗术后疼痛的药物主要有作用于中枢神经系统的阿片类麻醉镇痛药和作用于外周神经系统的NSAID。因阿片类的药效学和药动学在个体间差异很大，且有恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制等副作用和依赖性[3]，KPF则不仅无阿片类药呼吸抑制和成瘾的副作用，而且起效快[4]，对吗啡类药有顾虑的老年患者和术后需尽快恢复意识的患者可选择KPF镇痛。KPF通常用于术后轻、中度疼痛，重度疼痛者可联合应用阿片类药物，与KPF进行平衡治疗。
Hannu 等[5]观察了54例患儿在施行胸部、腹部、泌尿生殖系或整形外科手术时静脉注射KPF的作用，发现术中持续静脉注射KPF可减少患儿对麻醉剂舒芬太尼的需求量，疼痛减轻的程度较安慰剂组稳定、明显。Leman等[6]比较了临床上用右旋酮洛芬氨丁三醇与扶他捷治疗四肢术后疼痛122例患者的疗效，发现口服右旋酮洛芬氨丁三醇比扶他捷在体内起效快，并且在作用全过程各个时间点患者所感受到的疼痛程度较轻。这是因右旋酮洛芬为单一异构体，活性是外消旋体的2倍，且因右旋酮洛芬氨丁三醇相对于KPF有更好的水溶性，在体内能迅速吸收（Tmax为0.25~0.75 h）和分布。早在20世纪70年代，研究者就发现KPF经皮给药是一种可行且有效的方式。经过研究开发，一系列新的KPF经皮给药剂型相继问世，提高了药物的疗效，减少了传统给药方式存在的胃肠道及凝血系统的不良反应，KPF在临床上的应用也越来越广泛。Masayuki等[7]对KPF透皮制剂的临床疗效进行随机对照试验，术中将KPF透皮贴剂贴于患者颈前部可有效地缓解术中气管插管所致的术后疼痛。此外KPF及其衍生物在临床上还广泛用于儿科扁桃体切除术，眼科，妇产科，肿瘤手术，甲状腺或甲状旁腺切除术，外科整形术及口腔手术等术后的镇痛。
1.3肿瘤镇痛
疼痛是恶性肿瘤患者最常见的症状之一。根据世界卫生组织统计，全世界每年新发癌症患者700万，其中30%~50%伴有不同程度的疼痛，在我国癌症患者中51.5%伴有不同程度的疼痛，严重影响患者的日常生活。施行肿瘤镇痛治疗可缓解癌症患者的痛苦。世界卫生组织推荐癌症三阶梯止痛法，其中轻度、中度癌痛宜首选非甾体类抗炎镇痛药。实验证明，KPF是一种缓解和治疗癌性疼痛的有效药物，口服KPF的止痛效果相当或优于吗啡。
KPF还广泛用于治疗中轻度牙痛、原发性痛经、产后止痛、急性痛风，并有可缓解急性内脏痛、急性腰痛和坐骨神经痛的报道。
2作用机制
KPF是NSAID。通常认为NSAID是通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）发挥作用的。研究表明，体内COX由COX1和COX2 二种酶组成。COX1存在于正常组织，尤其是胃黏膜及肾脏，通过催化产生前列腺素（PG）维持正常的生理功能；正常状态下COX2在细胞中的含量少，只有在发炎的组织中才被大量诱发出来。此类药物的抗炎效果是抑制COX2的结果，对胃肠道与肾脏的副作用则是抑制了COX1所致。近年的研究发现，右旋酮洛芬对这2种酶的作用是有选择性的，选择性作用于COX2，通过抑制COX2减少前列腺素合成起抗炎镇痛作用。左旋酮洛芬是KPF的非活性左旋异构体，它与右旋体共同构成外消旋KPF，无解热、镇痛和抗炎作用，主要作用于COX1，是外消旋KPF发生胃肠道反应的主要原因[8]，在某些种属的动物中，左旋体可向右旋体生物转化，但在临床试验研究中无这种转化发生。
目前，有关NSAID抑制环氧酶从而抑制前列腺素合成，起着外周镇痛作用的机制已达共识。近年发现，NSAID还有中枢镇痛作用，同时也发现吗啡等中枢性镇痛药亦有外周镇痛效应，但NSAID中枢作用机制不明。研究发现，去甲肾上腺素（NE）能神经-A受体系统是KPF脊髓镇痛的介导者，脊髓NE能神经参与内源性镇痛，前列腺素能抑制NE释放。从而推论KPF通过抑制脊髓前列腺素合成进而促进NE释放发挥镇痛作用，这也可能是所有NSAID类药物的重要中枢镇痛机制。电生理学研究表明，KPF对人体有明确的中枢镇痛作用，静脉注射KPF可迅速透过血脑屏障，降低脊髓水平对伤害性反射的感受阈值。
3临床副作用
长期口服NSAID会产生多种严重的不良反应，如过敏反应、肝肾损害等，最典型的是胃肠道反应[9]（溃疡、出血和穿孔等）。研究发现，NSAID的多种不良反应与其治疗作用有关，均系抑制COX所致[10]。胃黏膜保护因子PGE2和PGI2有抑制胃酸分泌和增强胃黏膜屏障的作用。COX被抑制，二者合成减少，胃酸分泌增加，胃黏膜血管收缩，血液供应不足，使屏障作用减弱，易致胃黏膜损伤。临床上，研究者采取了多种措施来缓解NSAID的胃肠道反应，如同时服用硫糖铝、H2-受体阻断剂等以减少十二指肠溃疡的发生；用PG类似物米索前列醇来减少胃溃疡的发生；开发单一异构体右旋酮洛芬，增强药物可溶性，减少临床治疗用量；改变药物剂型，如包衣制成肠溶片，减轻对胃的刺激损伤。
肾脏是PG合成和代谢的活跃场所，PG参与调节肾血流量、肾小球滤过率、肾素释放、肾小管离子转运和水的代谢。在充血性心力衰竭、肝硬变腹水等血溶量相对减少及慢性肾实质受损的情况下，患者尿中PG浓度常增高，反映了肾脏PG合成增加，代偿性地维持肾血流量和肾小球滤过率。NSAID抑制PG合成，从而影响其代偿能力，使血尿素氨、肌酐升高，甚至引起急性肾功能衰竭；此外，还可能引起水钠潴留，导致明显水肿；NSAID影响肾素的产生，在低血容量患者中，调节血液丢失的能力减低，易致早期血管运动衰竭。
最近在一项对商品名为“万络”的NSAID长达几年的临床试验中发现，在临床观察到18个月时，心脑血管不良事件发生率比对照药物高。此现象引起了相关部门的重视，因此对其它NSAID作了研究。根据研究结果，美国食品与药物监督管理局（FDA）提出NSAID可能会出现心脑血管不良反应，并于2005年4月7日了包括21种NSAID在内的合理应用的警示声明，要求所有非处方NSAID厂商修改说明书，加入更多有关潜在心血管事件和消化道出血危险性信息及帮助消费者安全使用的信息。声明的目的主要是为了数百万每天服用NSAID患者的健康和安全，并提供相关数据以期临床医生及患者谨慎正确地使用此类药物，把风险降到最低。
此外，NSAID抑制PG合成可诱导胎儿肺动脉导管闭合，导致下肢缺血，发育异常。母亲长期服用NSAID可导致胎儿广泛肺血管狭窄，引起肺动脉高压症。
临床上选择此类药物治疗时，要充分考虑到NSAID的不良反应和禁忌证，合理选择，权衡利弊，以取得最佳的治疗效果。
4制剂研究
为增加KPF的溶解度，减少不良反应和提高生物利用度，近年国内外学者深入研究了KPF的新剂型，扩大了KPF的应用范围[11]。经皮给药制剂是近年对KPF研究较多的剂型，包括贴剂、凝胶、巴布剂、胶带剂、泡沫剂等，这些剂型可有效地避免胃肠道副作用和首过效应，提高局部药物浓度，且具有使用方便及缓控释等优点。缓释片剂和缓释胶囊可增加KPF在体内保持有效浓度的时间，满足了风湿关节炎等疾病的治疗要求。KPF注射剂加入助溶剂或将KPF和碱性氨基酸成盐后制成注射用粉针剂，可大大提高KPF的溶解性。肠道栓剂可直接通过直肠吸收，避免胃肠道的不良反应，患者容易接受，临床总有效率高。此外还有滴眼剂、口腔凝胶、漱口剂等，能够满足临床各科的需求。
5结语
KPF通过多年的研究、临床观察和新剂型的开发，对治疗各种疾病起到了重要的作用。但由于其普遍的胃肠道副反应限制了临床应用，将KPF和赖氨酸、精氨酸等反应生成烷基铵盐的研究有广阔的应用前景，成为科研的新热点，对减少KPF的不良反应，提高生物利用度，更为广泛地应用于临床具有重要的意义。
参考文献
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[2]杨晓燕，龚培力，沈霖，等. 右酮洛芬氨丁三醇和酮洛芬双盲对照治疗类风湿关节炎[J]. 中国新药杂志，2003，12（4）：291-295.
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