代谢综合征与脑血管病

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代谢综合征(MS)是一组以胰岛素抵抗为中心的多种代谢异常的集合，主要包括高血糖、高血压、中心性肥胖、脂代谢异常等。随着循证医学的深入发展，人们认识到代谢综合征不仅限于代谢、内分泌专业的内容，它还聚集了多种心脑血管病的危险因素，其与脑血管病的关系成为近年来研究的热点。据有关资料分析，MS患者脑卒中风险和死亡率均高于无MS患者。因此早期诊断和干预代谢综合征是降低脑血管疾病患病率和死亡率，提高人们生活质量，延长寿命的重要环节。现对代谢综合征的定义、诊断标准、流行病学、促成脑卒中的发病机制、预防和治疗方面作一综述。

1 代谢综合征的定义和诊断标准

代谢综合征(MS)是一组由遗传因素与环境因素共同决定的，以多种代谢疾病(如中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受损、高血压、血脂异常以及高尿酸等)合并出现为特点，以胰岛素抵抗(IR)为共同病理生理基础的临床症候群。世界卫生组织(WHO)1999年制定的成人代谢综合征诊断标准[1]为：胰岛素抵抗(2型糖尿病、糖耐量或空腹血糖异常，正常血糖胰岛素钳夹技术测得的葡萄糖摄取率处于最小四分位数以下)，并伴有以下项目中的两项或两项以上：①血压增高≥140/90 mm Hg；②血浆三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L和(或)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)男性0.90，女性>0.85；④微量白蛋白尿(MIU)：尿白蛋白排泄率≥20ug/min或白蛋白/肌酐≥30 mg/g。2005年国际糖尿病联盟(IDF)代谢综合征的新定义[2]：必须具备以中心性肥胖合并血压、血糖、三酰甘油升高，和/或HDL-C降低，其中有关中心性肥胖采纳腰围作为诊断指标，且这一标准强调中心性肥胖的重要性(以腰围进行判断)：欧裔人腰围：男性≥94 cm，女性≥80 cm，中国人男性≥90 cm，女性≥80 cm，另外下列4个因素中的任意两项：①TG≥1.7 mmol/L，或已接受针对脂质异常的特殊治疗；②HDL-C水平降低，男性

2 流行病学

美国20岁以上成人流行病学调查显示[3]，MS总体发生率大约为24%，而 60岁以上的老年人MS的发生率超过40%，随着美国肥胖人群的增加，该病也呈增加趋势。德国40~75岁人群中15%患MS。在我国，随着人民生活水平的提高，MS呈上升趋势。我国一项大规模流行病学调查显示，MS患病率在中老年组>20%，青年组

3 代谢综合征与脑血管疾病的关系

最近的研究显示，MS是心脑血管疾病特别是脑卒中的重要风险因子，MS中每一项因素都与动脉粥硬化密切相关，均可累及大脑产生脑卒中。Najarian等报道，MS患者发生卒中的危险几乎是无MS患者的两倍，与无MS患者相比，MS的卒中危险男性增加78%，女增加一倍以上，在另外一项研究中Isomaa等[4]发现MS患者卒中的危险是无MS者的三倍，且死亡率增加5~6倍。窦相峰等[5]对30~70岁首发卒中1934例患者进行研究，结果提示MS在腔隙性梗死、脑动脉粥样硬化或脑内出血的患者发病率高于对照组，说明MS与卒中危险因素相关，且这种关系独立于卒中的其他危险因素。Ninomiya对10357例患者进行研究，结果提示：MS与脑卒中显著相关。其中，胰岛素抵抗、低HDL-C、高血压、高TG与脑卒中均为独立显著相关。代谢综合征在脑卒中患者中常合并存在，代谢异常和高血压都是动脉粥样硬化的危险因子。为了防治动脉粥样硬化、脑卒中，应针对肥胖、高血压、高血脂、高血糖等所有代谢异常进行干预，否则不能达到防治效果

4 代谢综合征与脑血管病相关的发病机制

虽然国内外对代谢综合征单个组分治病机制已进行了较为深入的研究，但这些危险因素在代谢综合征整体中的治病作用强度与相互之间的量效关系尚不清楚。目前认为代谢综合征是多基因和多种环境因素综合作用导致的疾病，其各个组分的共同发病基础和核心机制是胰岛素抵抗，突出的病理学特点是致动脉粥样硬化，进而促进各种脑血管病的发生。

4.1中心性肥胖和胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指正常浓度胰岛素的生理效应低于正常或组织对胰岛素敏感性降低，主要表现为胰岛素抑制肝脏释放葡萄糖的能力及促进周围组织(骨骼肌为主)摄取和利用葡萄糖的能力下降。为了使血糖调节维持在正常水平，机体代偿性分泌过多的胰岛素，即高胰岛素血症。大多数肥胖者都存在胰岛素抵抗。现已证实脂肪组织是一个能释放多种促进动脉粥样硬化、改变凝血与纤溶系统活性的炎性介质的内分泌器官。腹部脂肪代谢活性最高，故其与胰岛素抵抗的关系最受关注。胰岛素抵抗导致脑血管病发病机制主要包括：内皮细胞功能障碍，动脉平滑肌细胞增殖，抗氧化作用失调。高胰岛素血症一方面使机体抗氧化能力减弱，直接损害内皮细胞；另一方面直接刺激动脉内膜下平滑肌细胞增生，使中层平滑肌细胞向内膜下迁移，细胞内脂质沉积，促进动脉粥样硬化的发展。此外，这些危险因素使血栓素A2、纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ含量增加，促进血小板活化，内源性血管扩张因子NO含量减少，而炎性反应介质介导的细胞增殖加剧，这些原因均可促进动脉粥样硬化。胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症可通过一系列机制引起血压增高，两者同时存在时能加重动脉壁的增厚、僵硬，促进动脉粥样硬化的形成，发生心血管病和卒中的风险明显增高。此外，胰岛素抵抗造成肥胖者内脏大量积聚的脂肪细胞释放过多的游离脂肪酸，引起血脂异常。血脂异常显著增加了MS患者动脉粥样硬化性心脑血管病的风险。

4.2 糖尿病 目前糖尿病促进和加重脑卒中的机制尚未完全阐明，可能有以下几种原因：

①高血糖导致内皮损伤；②高血糖导致血乳酸蓄积；③高血糖破坏血脑屏障；④高血糖促进兴奋性氨基酸堆积。MS组分中糖尿病是脑卒中的独立危险因素。糖尿病主要改变内皮细胞功能，导致微血管和大血管动脉粥样硬化，促进斑块的不稳定；乳酸蓄积导致细胞内酸中毒，通过增高脂肪过氧化作用及产生自由基、破坏线粒体功能等加重或促进缺血性脑组织损伤；糖尿病可导致脑卒中，卒中后的高血糖又可导致血脑屏障破坏，引起脑水肿和缺血后出血性转换；兴奋性氨基酸在细胞外的堆积，可诱导钙离子通道过度开放，引起线粒体损伤，导致神经元死亡。

4.3 高血压 长期高胰岛素血症导致高血压。高血压是脑卒中最重要的和独立的危险因素。在高血压的机械应力影响下，颅内脑动脉内膜损伤引起脂质沉积，血浆中胆固醇和TG等与载脂蛋白结合形成脂蛋白，后者进入动脉壁中膜后引起平滑肌细胞增生、转型、分泌，脂蛋白降解产物可刺激纤维组织增生，导致内膜损伤，使血小板易黏附和聚集，从而加速动脉粥样硬化斑块产生。长期高血压可导致脑内小动脉或深穿支动脉壁纤维素样坏死或脂质透明变性，小动脉瘤或微夹层动脉瘤形成。当血压骤然升高时，血流自血管壁渗出或动脉瘤壁直接破裂形成脑出血。高血压还可引起远端血管痉挛，导致小血管缺氧、坏死及血栓形成、斑点状出血及脑水肿。

4.4 高血脂 血浆HDL-C是胆固醇逆向转运入肝降解排泄的载体，其浓度降低提示胆固醇清除障碍。血浆低密度脂蛋白(LDL)的含量升高是动脉粥样硬化的重要危险因素，其引起的细胞功能紊乱和增生反应能够促进动脉粥样硬化形成。LDL的氧化修饰对动脉粥样硬化的发生发展起着重要作用。氧化型LDL(OX-LDL)是致动脉粥样硬化的主要因素。可抑制组织中巨噬细胞的迁移，使动脉粥样硬化损伤处单核巨噬细胞增加，从而促进动脉粥样硬化病变进行性发展。OX-LDL对内皮细胞具有细胞毒性，表现为直接或间接吸引循环单核细胞，使内皮细胞功能紊乱、凋亡和坏死。另外OX-LDL还有抑制LDL受体调节血脂的功能[6]。脂蛋白在血浆中的浓度与动脉粥样硬化的危险性呈正相关，因此被认为是动脉粥样硬化的一个独立遗传危险因素。血TG升高是原发性脑出血的危险因素，载脂蛋白E在TG和胆固醇的转运过程中起着重要作用。SudIow等[7]的研究表明，载脂蛋白E的两种基因表型分别与缺血性和出血性脑卒中相关。

4.5高尿酸血症 尿酸在糖尿病高危人群中明显升高，BMI、血压、血糖等多种MS危险因素均与尿酸独立相关。高胰岛素血症可使尿酸等阴离子及钠盐的重吸收增加，从而增加血尿酸水平。高尿酸血症时尿酸盐结晶沉积于动脉壁，可能损伤动脉内膜，引起或加重动脉粥样硬化[8]。

4.6 炎症反应 炎症反应可加速动脉粥样硬化，使斑块易破裂脱落。炎症反应可促进血栓形成，引起急性闭塞，产生脑卒中。白介素(IL)-1、IL-6及肿瘤坏死因子a(TNF-a)是介导炎症反应的重要细胞因子，IL-6可干扰胰岛素与受体结合 。c反应蛋白是卒中后存活的一项独立预测指标。

5 代谢综合征的预防和治疗

美国国家胆固醇教育计划成年人治疗组第3次指南(NCEP-ATPⅢ)强调治疗性改善生活方式为MS治疗的根本和首要措施。越来越多的科学证据表明，改变生活方式可以预防和延迟糖尿病及心脑血管事件的发生。代谢综合征的治疗性干预主要针对肥胖、胰岛素抵抗以及糖尿病，同时考虑脂代谢紊乱。代谢综合征是非常异质的情况，治疗必须个体化，应针对每个个体的MS组成成分进行多环节联合治疗(包括非药物治疗和药物治疗)。

5.1非药物治疗 合理的饮食和运动可以减低胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性，有效防止代谢综合征的发展，肥胖患者应进行减体质治疗，吸烟饮酒患者应戒烟酒。

5.2药物治疗 治疗MS就是要积极处理MS的各个危险因素，使疗效达标，才能最大限度的减少脑血管疾病的风险。①控制血糖：目前常应用双胍类降糖药(如二甲双胍)和胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮等)。二甲双胍主要作用于肝脏和肌肉，减少肝脏葡萄糖的输出和糖异生；吡格列酮主要增强骨骼肌和脂肪组织胰岛素敏感性，可逆转肥胖，使游离脂肪酸、肿瘤坏死因子水平和CRP水平下降，脂联素水平升高，从而改善IR。改善IR是从病理生理上治疗MS，从理论上来说可以全面控制MS的各种代谢紊乱，并防止MS导致的大血管病变；②降脂治疗：宜选用罗苏伐他汀(rosuvastatin)，已证实其疗效优于同类药物；③降压治疗：研究显示降压药中血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)依那普利具有同样的降压和改善血管重构的作用；④减轻炎性反应及凝溶异常：小剂量阿司匹林有抗血小板聚集作用，可减少心脑血管事件发生率；⑤肥胖：通过运动减肥，必要时可服用药物；⑥MS和脑卒中的其他症状给予相应的治疗。

参 考 文 献

［1］ World Health Organization．Definition，diagnosis and classification ofdiabetes mellitus and its complications：report of a WHO consuhation．Part I．Diagnosis and classification of diabetes mellitus．Geneva：World Health Organization，1999.

［2］ 宋秀霞，纪立农．国际糖尿病联盟代谢综合征全球共识定义.中华糖尿病杂志，2005，13（13）：175.

［3］ j Meigs JB．AM J Manag Care，2002，8(Supl1)：$283.

［4］ Isomaa B，Aimgren P，Tuomi T，et al．Diabetes Care，2001，24：683.

［5］ 窦相峰，张红叶，孙凯，等．中国汉族人代谢综合征与脑卒中密切相关．中华医学杂志，2004，84：539-542．

［6］ Zia E，Pessah-Rasmnssen H，Khan F，et al．Cerebrovasc Dis，2006，21：18.

［7］ Sudlow CD，Gonzalez NA，Kim J，et al．Stroke，2006，37：364.

［8］ Costa A，Iguala I，bedini J，et al．UriC acid concentration insubjects at risk of type 2 diabetes mellitus：relationsh ip tocomponents of the metaboli Csyndrome．Metabolism，2005，51(3)：372-375.