抗感染药新品与开发
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中图分类号：R978 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2010)09-0428-02
据全球工业分析公司预测，全球抗感染药物(主要包括抗菌、抗病毒、抗真菌药和疫苗)市场2015年将达1030亿美元。推动市场增长的因素是陆续上市了治疗严重耐药性真菌感染新药及潜在的抗病毒和HIV新药，肝炎和流感等疾病也为新药提供了市场发展的机会。默克公司的雷特格韦(raltegravir，商品名：Isentress)于2008年上市，2010年的销售额可望达到10亿美元。抗H1N1流感药物将显著提升2009／2010年疫苗生产厂商葛兰素史克、赛诺菲－安万特、阿斯利康和CSL等公司的业绩。罗氏／Gilead和葛兰素史克等公司也显著得益于奥塞米韦(商品名：Tamiflu，达菲)和扎那米韦(商品名：Relenza)的需求增长，预测这两药2010年的销售额将是2008年的2倍。
2009年至今，全球批准上市的抗感染新分子实体有4个：盐酸贝西沙星(besifloxacin hydrochloride)、培拉米尔(neramivir)、特比培南(tebipenem)和盐酸替拉凡星(telavancin hydrochloride)。
1 口服制课剂
日本明治制果公司的口服碳青霉烯类抗生素特比培南口服制剂(商品名：Orapenem)已在日本获准上市，用于治疗儿科患者的耳、鼻、喉和上呼吸道感染。
特比培南及其前药特比培南酯(tebipenem pivoxil)的抗菌活性同亚胺培南，尤其对肺炎链球菌等革兰阳性菌有很强活性，抗青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)与耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)的MICgo分别为0.002与0.063ug/mL。
2 注射剂
2.1 培拉米尔静脉注射剂
BioCryst制药公司合作伙伴盐野义制药公司产品(商品名：Rapiacta)，已在日本获准上市，用于治疗流感。
培拉米尔300 mg单剂静脉给药用于治疗成人患者非并发性季节性流感，600 mg单剂和多剂静脉给药治疗有高流感并发症危险的患者。培拉米尔有300 mg静脉输液袋和供配制静脉滴注液用的150 mg/瓶两种制剂规格。盐野义公司也已完成了培拉米尔儿童用药的临床研究。
培拉米尔系一静脉给药的强效抗病毒药，给药后可在感染部位快速形成高血药浓度。培拉米尔静脉注射剂由BioCryst制药公司开发，可抑制流感在宿主体内繁殖的关键酶神经氨酸酶。实验室研究显示，培拉米尔对包括大流行性H1N1流感病毒株在内的多种流感菌株有活性。培拉米尔已对1 800多例并发性和非并发性流感患者进行过临床研究。
2.2 盐酸替拉凡星注射用冻干粉针
Theravance和Astellas两公司联合开发的一日1次静脉注射用脂糖肽类抗生素(商品名：Vibativ)，用于治疗下述革兰阳性菌造成的复杂性皮肤和皮肤软组织感染(eSSSI)患者：包括甲氧西林敏感菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)分离菌在内的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族(如咽峡炎链球菌和中间链球菌等)和粪肠球菌(仅对万古霉素敏感的分离菌)。剂量规格：盐酸替拉凡星250和750mg／瓶。
盐酸替拉凡星具有双重作用机制：通过干扰肽聚糖聚合和交联来抑制细菌细胞壁合成及结合于细菌膜来破坏其屏障功能。
盐酸替拉凡星在治疗cSSSI患者的临床研究中显示安全、有效。两项大型多国、双盲、随机Ⅲ期临床研究对革兰阳性菌引起的cSSSI患者以盐酸替拉凡星(10 mg／kg，一日1次静脉注射)与万古霉素(每12小时静脉注射1g)进行对照研究。总共1867例患者，其中719例为MRSA感染患者。本品达到了疗效不低于万古霉素治疗的标准。
3 吸入液
Gilead科学公司的氨曲南(aztreonam)吸入液(商品名：Cayston)，用于改善绿脓杆菌感染的囊性纤维化患者的呼吸症状。
本品是10余年来首个获准用于囊性纤维化患者抗绿脓杆菌治疗的新吸人剂。氨曲南吸人液75mg一日3次，疗程28 d，以Altera Nebulizer System吸人器(采用PARI制药公司开发的eFlow技术平台制备的袖珍型特殊释药装置，藉振动使药液通过含有数以千计小孔的膜后形成气雾)给药。Ahera Nebulizer System和eFlow技术均是有100年气雾剂研发经验的PARI制药公司专利。
4 滴眼液
博士伦公司的盐酸贝西沙星滴眼液(商品名：Besivanee)，用于治疗细菌性结膜炎。剂量规格：盐酸贝西沙星6mg／mL。
盐酸贝西沙星是首个和迄今唯一非全身性使用的眼用氟喹诺酮类药物，具有广谱(包括最常造成细菌性结膜炎的菌株)的抗菌活性。
盐酸贝西沙星系具有N1－环丙基的8－氯氟喹诺酮药物，通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ发挥抗革兰阳性菌和阴性菌作用。DNA旋转酶是细菌DNA复制、转录和修补所需的关键酶；拓扑异构酶Ⅳ是细菌分裂时染色体DNA分隔(partitioning)所需的关键酶。
盐酸贝西沙星获准上市是基于其局部抗菌的有效性、安全性、患者耐受性、药物动力学和药效学等一系列8项临床研究的结果。在对近2 400例细菌性结膜炎患者的3个中心随机、双盲，临床研究中评价了盐酸贝西沙星的疗效。结果显示，盐酸贝西沙星组的临床疗效和根除细菌的患者比例较安慰剂组大。
5 开发后期的药物
喹诺酮类和大环内酯类药物受到通用名药物的市场竞争，销售额有所下降，但一些处于开发后阶段的抗MRSA新抗生素将有望使该市场迈出大步。这些药物有埃拉普林(ielaprim)等，均已递交了上市申请。
5.1 非达霉素(fidaxomicin)
Optimer公司开发的新一类口服窄谱大环抗生素中的第一个。本品抑制细菌RNA聚合酶，选择性地根除致病性难辨梭状芽孢杆菌，对肠道正常菌落破坏小。本品用于治疗难辨梭状芽孢杆菌引起的腹泻，维持结肠正常的生理条件，降低难梭状芽孢杆菌重复感染的可能性。
2009年，非达霉素与口服万古霉素对照治疗难梭状芽孢杆菌感染的北美Ⅲ期，临床研究达到了临床治疗的主要终点，即非达霉素的疗效不逊于万古霉素口服制剂(92.1％：89.8％)。此外，非达霉素还达到了复发率低的第二终点(13.3％：24.0％)。非达霉素的不良反应发生率和严重程度与万古霉素口服制剂相近，安全性也相
似。
5.2 埃拉普林
Arpida公司开发的静脉注射用二氢叶酸还原酶抑制剂，化学结构与甲氧苄啶相似，用于治疗包括MRSA在内的细菌引起的cSSSI。
Ⅲ期临床研究显示，埃拉普林治疗MRSA引起的cSSSI患者的疗效可与利奈唑胺相媲美，而耐受性更优。在体外，埃拉普林对MRSA、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、耐一些常规抗生素的肺炎链球菌和革兰阴性菌有很强的抗菌活性。埃拉普林已在美国和欧盟递交上市申请。埃拉普林还在进行口服给药治疗医院传染性肺炎的Ⅱ期临床研究。
5.3 半酸拉尼米韦(laninamivir octarloate)
第一三共公司开发的神经氨酸酶抑制剂，用于治疗与预防流感病毒A和流感病毒B感染，对耐奥塞米韦的流感病毒也有活性，已在日本申请上市。该药为吸人剂，使用方便，治疗时只要单次吸人即可。
辛酸拉尼米韦对耐奥塞米韦流感A(H1N1)感染患者缓解疾病的平均时间较奥塞米韦显著缩短，40 mg组缩短为60.9 h，20 mg组为66.2 h。但辛酸拉尼米韦在抗流感A(H3N2)或流感B感染患者缓解疾病的时间上与奥塞米韦无显著差异。辛酸拉尼米韦耐受性好，最常见的不良反应是胃肠道反应。
5.4 奥利万星(orltavancln)
本品为半合成静脉注射用糖肽类抗生素(商品名：Ramvocid)，化学结构与万古霉素相似，用于治疗包括耐甲氧西林在内的革兰阳性菌引起的cSSSI。奥利万星的某些性质与其它糖肽类抗生素相似，体外对金黄色葡萄球菌、MRSA、肠球菌和链球菌等耐药性和敏感性革兰阳性菌有强力和快速的杀菌活性。
两项关键性Ⅲ期试验研究了每日静脉注射奥利万星治疗革兰阳性菌引起的cSSSI的有效性，结果均显示奥利万星治疗天数较对照品(万古霉素)缩短。此外，在第二项较大的关键临床研究中，奥利万星显著改善了安全性，不良反应发生率较万古霉素／头孢氨苄降低19.2％。
奥利万星原开发者为礼来公司，2001年转让给InterMune公司，2005年年底又转让给Targanta治疗公司。7arganta公司已向美国FDA递交了本品的上市申请，但美国FDA要求补充临床研究资料。