多发性硬化患者认知功能损害

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许二赫副主任医师

神经病学博士后，硕士生导师。

研究方向：从事临床一线工作，在神经系统变性病、脱髓鞘病方面皆有研究，尤其老年性痴呆的临床研究。

社会任职：现任中华医学会神经病学分会神经遗传学组委员，《中国老年学杂志》、《中国免疫杂志》编委。

【关键词】多发性硬化；认知

目前认为约40%～70%的多发性硬化患者在其病程中可出现认知功能损害，并因此不同程度地影响患者的日常生活功能，导致患者日常生活能力障碍、社交技巧缺陷、社会支持降低及失业。为此，笔者总结了多发性硬化患者认知功能损害的一些常见问题，与各位同仁分享。

问题一：MS患者认知功能损害特点有哪些？

众多研究认为，MS患者的认知功能障碍早期即可出现，几乎累及所有的认知领域，以信息处理速度下降和记忆力障碍为主要表现，并可出现执行功能、注意力下降，而语言和视空间功能相对保留。大量研究认为信息处理速度的下降是最早出现也是最明显的损害，MS患者在处理复杂的事情，尤其是需要记忆、快速思维和决策的时候，常会觉得吃力。约20%～50%的患者会出现信息处理速度下降。记忆力下降是MS患者第二常见损害，40%～60%的MS患者出现记忆力下降，表现为近记忆力障碍及记忆保持能力下降，患者常主诉难以记起生活中场景、工作的细节等。约15%～25%的MS患者会出现执行功能下降，尤其是语义流畅。语义流畅性测验要求受试者迅速说出同一个字母开头的词语或是动物名称等，需要敏捷地思维，与信息处理速度也有密切相关性。与信息处理速度、执行功能及记忆力相比，语言及视空间功能下降少见，失语症及命名障碍也很罕见。我们的研究结果也显示视空间及语言功能相对保留。然而，MS患者可出现高级的视空间功能障碍，比如患者诉步行或开车易撞到别的东西等。总体而言，MS患者的认知功能障碍类似于既往所说的“皮层下痴呆”，主要出现近期记忆力提取障碍、信息处理速度下降以及工作记忆能力下调，而语言和高级智能相对保留。

问题二：MS患者常用神经心理学评估量表有哪些？

最常用的两个量表为Rao氏简易重复量表（Rao Brief Repeatable Neuropsychological Battery，BRNB）和MS简易认知功能评估量表（Minimal Assessment of Cognitive Function In MS，MACFIMS）。BRNB包括听觉数字相加测验、选择性记忆测试、10/36空间回忆等等（见表1），后又加入了数字-符号转换测验，对于信息处理速度更敏感。BRNB量表被认为是MS认知功能研究的“金标准”，至今仍是广泛使用的量表之一。

由于MS的临床表现以及病理改变的多样化，部分研究者认为BRNB缺少高敏感度的执行功能及视空间功能测查，后逐渐修订形成了MACFIMS量表。MACFIMS量表涵盖信息处理速度、记忆、执行功能和视空间功能4个方面。后将数字-符号转换测验也加入其中，形成最终的MACFIMS量表（见表2）。

问题三：认知功能下降的MS患者影像学表现是什么？

最初的研究认为认知功能下降与白质中病灶的位置、大小及数目密切相关。随着影像学的迅速发展，研究发现灰质的病灶及皮层的弥漫性萎缩更能解释这一现象。随访研究发现，额叶和顶叶的病变易出现复杂注意力和工作记忆下降。

磁共振波谱成像（MRS）是评定皮质、皮层下白质，尤其是表观正常的脑组织代谢情况的指标。N-乙酰天门冬氨酸（NAA）为神经元和轴索活性指标。研究发现，左侧脑室周围NAA值减低与患者的语言选择回忆测试值减低明显相关，而右侧脑室周围则与抽象概念推理功能损害有着显著性相关。研究者发现额叶NAA含量下降的患者执行功能测试往往表现较差，也有研究者认为脑桥右侧蓝斑NAA峰值下降与MS患者选择性注意力下降有关。

功能磁共振（fMRI）用于皮质活动的功能定位，与认知测查同时进行，可辨认不同任务的激活区域。有研究比较患者和健康志愿者接受工作记忆的任务后，在通常应该激活的区域如额叶前区和颞叶内侧，患者激活区的强度下降、范围缩小，但同时出现附加区域的兴奋，包括双额叶内侧、扣带回、顶叶、枕叶等。这就提示患者认知功能的产生需要有比正常人更强的刺激强度及更广泛的脑组织参与。早期观察MS患者发现，额叶背外侧兴奋性增加与保持较好的工作记忆和信息处理速度有关。这种更多区域的激活可能是早期结构损害的一种代偿方式，也可能是神经负反馈机制的异常。

问题四：什么是认知功能下降的影响因素？

除神经系统的病理改变之外，影响认知功能的因素包括抑郁、焦虑及疲劳等，这些因素具有可干预性，与心理治疗方式及社会支持有关，并且直接影响到患者的生活质量，因此受到广大医学工作者的关注。

研究者发现50%的MS患者在其一生中会经历抑郁情绪，后续研究发现，MS患者罹患抑郁的概率是常人的3倍。抑郁与认知功能相互影响，抑郁的患者心态消极，集中注意力差，影响认知功能，尤其是信息处理速度及执行功能下降。当患者意识到自己认知功能损害时，会进一步加重抑郁或焦虑情绪，呈恶性循环状态。

疲劳是MS患者最常见的主诉之一，约90%的患者会出现疲劳、虚弱的表现，脑力疲劳是指患者在任务处理中难以长时间集中注意力，任务开始尚能胜任，后期则力不从心。在4个小时的心理测试中，MS患者后期工作记忆及执行功能下降明显，而健康对照组在测试后期记忆力和执行功能却有所好转。疲劳对信息处理速度及注意力有负作用。

睡眠障碍可影响36%～62%的MS患者，这一比例是正常对照组的3倍。除MS个例患者出现不宁腿综合征、周期性腿动、发作性睡病等睡眠疾病外，大多数MS患者睡眠障碍是由于二便障碍、肌强直、痛性痉挛、疼痛以及抑郁的情绪所致，夜间醒来次数增加是MS患者的一个常见症状。所以对于MS认知障碍的预防主要也是针对以上几个方面。

问题五：认知功能损害的MS患者该如何治疗？

虽然MS认知障碍的早期诊断有利于及时开展治疗、延缓认知障碍的进程，但至今未找到有效治疗方法。目前主要治疗方法可分为药物治疗和非药物治疗，药物治疗又可分为缓解疾病的药物治疗及认知障碍的药物治疗。

缓解病程的药物主要包括干扰素（INFβ-la、INF β-1b、INF α-2b等）及醋酸格拉默（Glatiramer acetate，GA）。INFβ-la能改善MS患者的认知障碍，并具有剂量相关效应。RRMS患者经过INFα -2b治疗，复杂注意力、专注力及视觉学习及回忆力得到显著改善。联合应用INFβ及GA却能改善SDMT成绩，提示对改善信息处理速度有益。此外，其他诸如糖皮质激素类、免疫调节类药物对MS患者认知障碍疗效研究还处于初步阶段，尚不能断定这些治疗是否有益于MS认知改善。

针对性改善MS患者认知障碍的治疗药物主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂及麻黄素衍生物，其中AChEI包括多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀等，NMDA拮抗剂包括金刚烷胺、盐酸美金刚、佩默林，麻黄素衍生物主要包括硫酸苯丙胺、左旋硫酸苯丙胺等，这些药物对MS认知障碍疗效研究基本上处于初步阶段。AChEI为目前广泛应用于治疗认知障碍的药物之一，有研究在平衡诸如年龄、MS亚型、干扰素治疗、基线成绩等因素后，使用AchEI的MS患者仅在记忆改善方面明显优于对照组。左旋硫酸苯丙胺对MS认知障碍有显著疗效，部分研究提示治疗后患者总体学习能力及延迟记忆有明显改善。

与药物治疗研究相似，MS患者认知障碍的非药物治疗研究结果各异，目前也缺乏设计严格的大样本临床试验检测其有效性。计算机辅助记忆及注意力训练能改善MS患者部分认知功能。有研究提示，神经心理相关训练能显著改善MS患者学习、记忆、注意力障碍，尤其是中到重度认知障碍患者在这一训练中收益显著。

总之，认知障碍在MS中具有较高的发病率，且表现形式多样，目前缺乏统一的、高敏感性的测试方法，影像学的发展为认知功能的研究提供了新的平台。认知功能容易受到抑郁、疲劳、睡眠障碍等可控性因素的影响，早期给予干预可能提高患者的认知水平，而针对认知功能的治疗研究还处于初步阶段，还需进一步研究。