运动训练改善心力衰竭患者状态机制的研究进展

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中图分类号：R541.6 R256.2 文献标识码：A 文章编号：1672-1349（2011）06-0727-04

心力衰竭是各心脏疾患的终末期表现，也是全球引起死亡的主要原因【sup】［1］【/sup】。据统计，中国有近400万心力衰竭患者【sup】［2］【/sup】。心力衰竭不仅给患者本身带来极大的痛苦，也让社会背上了沉重的经济负担。在医学界，运动训练为人所熟知。尽管目前第一个最大（2 300例）的随机对照研究HF-ACTION显示，运动训练在提高生存率方面的结果为中性【sup】［3］【/sup】，但是越来越多的数据已经证实了运动训练在治疗心力衰竭方面的安全性和有效性，尤其是在改善心力衰竭患者运动能力和生活质量方面。

1 运动训练抗氧化机制

运动训练对慢性心力衰竭（CHF）患者的治疗作用在于逆转骨骼肌内的异常状态，而不是改善左心室收缩功能【sup】［4］【/sup】。CHF时，炎症激活和氧化应激在骨骼肌（skeletal muscle，SM）变化进程中交互影响【sup】［5］【/sup】。运动训练可以增加抗氧化酶基因，铜锌超氧化物歧化酶（copper zinc superoxide dismutase，Cu/Zn SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH -Px）等相关抗氧化蛋白基因【sup】［6］【/sup】的表达，进而升高抗氧化蛋白的水平【sup】［5］【/sup】。同时，运动训练可增强SOD【sup】［7,8］【/sup】、GSH-Px活性【sup】［7］【/sup】和触酶体系（Cat）【sup】［7,9］【/sup】等自由基清除剂酶消除氧自由基的活性。另外，重度CHF患者的血浆辅酶Q（CoQ）10水平下降。三磷酸腺苷（ATP）合成过程中，通过CoQ到氧分子的电子转移，过氧化物的生成增加【sup】［10］【/sup】。 Belardinelli等【sup】［10］【/sup】发现口服CoQ10改善CHF患者的心脏功能、内皮功能、左室收缩功能，并且无任何毒副反应，而且内皮素（ET）可以加强已被报道的CoQ10对心肌收缩功能失调性的治疗效应。另一方面，临床研究已证实了稳定型冠心病男性患者左内乳动脉内产活性氧（SOD）性NAD（P）H氧化酶的（gp91phox，p22 phox和NOX4）亚基增加的现象【sup】［11］【/sup】。SOD，尤其是超氧阴离子（O【sup】2-【/sup】），可介导血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）信号途径。并且，体内外的实验都证明AngⅡ信号途径不仅促进了活性氧的形成和增加氧化酶的活性，而且上调大多数的NAD（P）H氧化酶亚基的mRNA水平【sup】［12］【/sup】。总之，运动训练的抗氧化作用至少部分是通过增加Cu/Zn SOD、GSH-Px、Cat、CoQ10和2型AngⅡ受体等抗氧化蛋白的表达，降低NAD（P）H氧化酶【sup】［13,14］【/sup】和1型AngII受体等促氧化蛋白的表达【sup】［13,14］【/sup】来实现的。

2 运动训练抗炎机制

炎症作用是导致心力衰竭恶化的原因之一。由心力衰竭的炎症效应所引起的细胞因子的变化已被确认，其中包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素（IL）-1、IL-6等促炎细胞因子水平的升高和IL -10等抗炎细胞因子的减少。研究发现，ET可提高抗/促炎症比值，防治骨骼肌（SM）的丢失，骨骼肌的萎缩和肌病。Batista等【sup】［15］【/sup】将Wistar大鼠随机分配到静默组［假手术，心肌梗死（MI）静默］组或运动训练组（假手术，MI后运动训练）并密切关注两组中肌肉纤维组成不同的比目鱼肌和伸趾长肌（EDL）中TNF-α和IL-10的表达情况。发现，IL-10/TNF-α比例增加，而且抗炎效果在EDL中较在比目鱼肌中更为明显，显示了其纤维成分依赖性。还有很多研究发现IL-10增加，而TNF-α、IL-6和IL-1下降【sup】［16-20］【/sup】，从而证实了抗炎物质/促炎物质比值增加的现象。另有研究【sup】［21］【/sup】发现，运动训练可以显著提高运动能力，也可以改善若干生活质量指标，同时伴随着血浆中可溶性CD40配体和P-选择素（P-selectin）水平的明显下降，很可能反映了血小板介导的炎症反应的衰减。这提示慢性心脏衰竭患者的运动训练对血小板介导的炎症有潜在的下调作用。

2.1 IL-6 mRNA转录因子的升高 在相关机制方面，Petersen等【sup】［22］【/sup】报道，在运动过程中肌肉收缩可刺激IL-6 mRNA的转录，从而启动抗炎细胞因子如IL-10级联反应。Nunes等【sup】［17］【/sup】证实了慢性心力衰竭状态下，IL-10可以抑制外周血中单核细胞释放肿瘤坏死因子，使骨骼肌正常化。

2.2 改变巨噬细胞（Mφ S）介导的炎症状态 巨噬细胞被普遍认为是调节免疫和炎症反应以及在组织重构中发挥核心作用的细胞。在内毒素脂多糖的作用下，Mφs分泌TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-12等促炎症细胞因子【sup】［23］【/sup】。Batista等【sup】［23］【/sup】将30只雄性Wistar大鼠随机分配到静默组（假手术静默和MI静默）和耐力训练组（假手术训练和MI训练）。结果发现，在条件刺激（即心肌梗死后心力衰竭大鼠）下，腹膜MφS脂多糖成高密度变化，再次被刺激时，产生更多的炎症介质。适度耐力训练是有效的，至少可以在一定程度上通过阻止腹膜炎症区域组织MφS的聚集，迁移和激活，调整炎症状态下心力衰竭大鼠的腹膜MφS功能，进而减少慢性条件刺激。

3 运动训练抗交感活性机制

交感神经过度兴奋在心力衰竭进展中起着重要的作用。人类和动物的研究都证实，ET可通过抗交感过度兴奋和增强自主神经功能的途径使交感兴奋正常化。心力衰竭患者采取ET方案后可降低血浆儿茶酚胺、AngⅡ、加压素和脑钠肽水平【sup】［24-26］【/sup】并增加一氧化氮的产生【sup】［27］【/sup】。其作用机制可能有以下几个方面。

3.1 抗交感活性的分子机制

3.1.1 防治钙处理异常 Bueno等【sup】［28］【/sup】进行了基因型为C57BL/6J，5个月的野生型（WT）和同型alpha2A/alpha2C肾上腺素能受体基因敲除（ARKO）小鼠的队列研究。结果表明，有氧运动训练显著改善运动能力和肌肉功能，重新确立野生型大

1） 为心力衰竭中医治疗整体效应综合评价方法研究基金课题（No.2006BAI08B02-01）

鼠肌浆中钙离子处理蛋白［浆内释放Ca【sup】2+【/sup】相关性蛋白即二氢吡啶受体（DHPR）的α1-，alpha2 -，和β1-亚基和利阿诺定受体（RyR）］和再吸收钙离子相关性蛋白［肌浆（内质）网内钙ATP酶（SERCA）1/2和Na【sup】+【/sup】/Ca【sup】2+【/sup】交换酶（NCX）］的表达，这表明运动训练通过稳定钙离子处理蛋白网络的平衡来改善骨骼肌功能。无独有偶，Medeiros 等【sup】［29］【/sup】发现ET在显著增加了SERCA2（58%）和磷酸化丝氨酸（16）-PLN（30%）表达的同时，将磷酸化丝氨酸（2809）-RyR恢复到野生型的水平。此外， Paulino等【sup】［30］【/sup】的研究表明，ET可防止肥胖大鼠丝氨酸（2808）-利阿诺定受体和苏氨酸（17）-受磷酸蛋白磷酸化的钙处理蛋白表达下降，总之，ET可降低交感活性而改善钙离子处理蛋白网络的平衡，至少在一定程度上解释了心力衰竭心室功能日益恶化的原因。

3.1.2 谷氨酸盐介导的交感兴奋的正常化 Kleiber等【sup】［31］【/sup】将大鼠随机分配到静默组（假手术静默组，心脏衰竭静默组）和训练组（假运动训练组，心力衰竭运动训练组）来研究心力衰竭时下丘脑室旁核（PVN）中N -甲基-D -天冬氨酸受体介导的增强的谷氨酸机制，以验证ET使之正常化的假说。结果如下：心力衰竭静默组的相关NMDA受体NR1的受体亚基基因表达比假手术静默组高63%，但是心力衰竭运动训练组较假手术静默组和假运动训练组无差别。心力衰竭静默组NR1受体蛋白亚基的表达较假手术静默组增加了87%，但是心力衰竭训练组较假手术静默组和假训练组无统计学意义，从而，有力地支持了上述假说。

3.1.3 肾上腺GRK2-α（2）-AR-CA生成轴的正常化 为了检验运动训练可以影响心力衰竭时肾上腺G -蛋白偶联受体激酶-2（GRK【sub】2【/sub】）的-α（2）-受体-CA的生成系统这一假说，对心肌梗死后4周后的成年雄性SD大鼠进行10周的运动训练试验，运动训练结束后检查β-受体激动后对收缩力显著改善作用，以及心脏GRK【sub】2【/sub】的减少和循环血浆儿茶酚胺水平的恢复。结果表明心肌梗死动物经运动训练后肾上腺GRK2的表达降低和α（2）-AR的数量得到恢复。这些结果表明，运动训练恢复肾上腺GRK【sub】2【/sub】-α（2）-AR-CA的生成轴，使交感神经过度兴奋正常化和防止心衰进一步恶化【sup】［32］【/sup】。

3.1.4 哺乳动物磷脂酰肌醇-3-激酶（p110a）-Akt 雷帕霉素信号靶位的激活 静默和运动（游泳）训练的Dahl盐敏感大鼠高盐饮食喂养6周后的对照试验【sup】［33］【/sup】表明，在静默组大鼠的心脏中观察到：强化训练可提高Akt的磷酸化水平和促进哺乳动物雷帕霉素信号靶位的活化，明显抑制促血管形成基因表达的下调。同时，可增加磷酸肌醇-3-激酶p110alpha同工体数量，减少细胞外信号调节激酶磷酸化和降低p38丝裂原活化蛋白激酶p110 gamma同工体的水平。这些结果表明哺乳动物-磷酸肌醇-3-激酶（P110α）-Akt 雷帕霉素信号靶位的激活可能是运动训练改善心力衰竭患者生活水平的机制。

3.2 运动训练交感兴奋正常化的细胞机制

3.2.1 β-肾上腺素受体信号的改善 心脏肾上腺素受体特别是β【sub】1【/sub】受体，长期交感兴奋过度，诱导进展性非适应性的重塑和心力衰竭的发生。因此，改善β-肾上腺素受体信号可能是ET使交感神经过度兴奋正常化的基本机制。在人类心脏【sup】［34］【/sup】和动物的心脏【sup】［35-37］【/sup】中，ET可明显改善β-肾上腺素受体信号，这意味着心脏β-肾上腺素受体下调和GRK2降低所致的不敏感化可得到明显改善【sup】［33,34,36］【/sup】 。

3.2.2 外周化学感受器功能的改善 外周化学感受器敏感性的增强使慢性心力衰竭兔交感神经过度兴奋。心力衰竭时化学反射增强的功能包括通过上调1型Ang Ⅱ［AT（1）］-受体途径和下调神经元型一氧化氮合酶（nNOS）-NO的途径激活颈动脉体（CB）扩张受体【sup】［26］【/sup】。Li等【sup】［38］【/sup】发现，心力衰竭运动训练（ET+CHF）组兔的颈动脉体中的NO浓度和nNOS的蛋白表达较单纯心力衰竭组兔增加。另一方面，运动训练可以钝化心力衰竭状态下颈动脉体内AngⅡ浓度的升高和AT（1）-受体的过度表达。这些结果表明，运动训练可逆转心力衰竭状态下化学感受器敏感所致的颈动脉体内nNOS -NO和AngⅡ-AT（1）受体通路的改变。

3.2.3 压力感受器敏感性的增加 Gademan等【sup】［39］【/sup】回顾各种研究，得到一个结论：运动训练增加压力反射感受器的敏感性。Mousa等【sup】［40］【/sup】的研究表明， 运动训练可下调CHF兔延髓腹外侧的1型AngⅡ受体的mRNA和蛋白表达，这导致AngⅡ和AT受体的相应减少，从而增强了压力反射感受器的敏感性。AngⅡ依赖性机制或许可解释上述现象。

4 展 望

心力衰竭是复杂的临床综合征在不同方面产生的一系列非适应性反应，并形成自身的恶性循环。现已达成共识：综合治疗手段能够为CHF的患者带来更显著的益处【sup】［41］【/sup】。人类和动物的各种研究都证明，ET可改善心力衰竭的病理生理，临床和预后情况。这些研究的结果表明，ET的抗氧化，抗发炎和交感兴奋正常化作用在CHF患者的治疗中不容小觑。事实上，三个作用相互影响，共同参与了整个过程。此外，在动物实验中得出的结论还需在临床试验中确认，在初步的小型研究中得到的结论还需要在更大的前瞻性试验中验证。尽管研究人员作出了巨大努力以阐明其机制，但目前仍处于对其复杂机制的探究过程中。

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作者简介：邱明亮（1984―），男，现为天津中医药大学七年制硕士研究生（邮编：300193）；毛静远（通讯作者）、侯雅竹、王贤良，工作于天津中医药大学第一附属医院（邮编：300193）；苏全，工作于天津中医药大学。

（收稿日期：2011-02-21）