心房纤颤的最新药物治疗
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【摘要】本综述重点介绍新的房颤药物治疗策略，包括：1）特异抑制心房IKur、IK-ACh或INa的药物；2）影响非离子通道的上游治疗；3）原有的抗房颤药物安全性改进后的新药；4）在不影响钠通道的情况下改善传导的G连接治疗。
【关键词】心房颤动；抗心律失常药物；电生理学
New pharmacological strategies for the treatment of aerial fibrillation WANG Jing, Tianjin people’s hospltal.
【Abstract】 This review focuses on new pharmacological approaches under investigation for the treatment of AF，Including：1)Agents that produce atrial specific or predominant inhibition of IKur, IK-Ach or INa; 2) “Upstream therapies” ; 3) Derivatives of “old” anti-AF drugs with an improved safety pharmaclolgical profile; and 4) Gap junction therapy aimed at improving conduction without affecting sodim channels.
【Key words】Atrial fibrillation；Antiarrhythmic drugs；Electrophysiology
心房颤动（简称房颤）是临床上常见的心律失常，发病率随年龄增长而增加。虽然在过去的十年射频消融治疗的有效性和使用率明显增加，药物治疗仍是房颤节律控制的一线治疗[1]。胺碘酮是一种复杂的离子通道阻滞剂，广泛用于窦性节律的长期维持，而不是用于急性房颤的转复，但长期口服胺碘酮存在多种副作用[2]。
因此，需要比目前药物更安全、更有效的抗房颤药物。近几年，旨在提高维持窦性心律药物的有效性和安全性的研究已提出，并被临床和\或试验研究证实。
1心房的离子通道阻滞剂
1.1 心房特异的离子通道阻滞剂
焦点集中于心房特异的离子通道阻滞剂的开发，此类药物能避免目前药物的致室性心律失常作用。此类药物包括超速延迟重整钾电流（IKur），乙酰胆碱相关的内向重整钾电流（IK-ACh），持续活化的IK-Ach，以及connexin 40[3]。这些IKur和IK-ACh通道主要存在于心房，在心室极少或无，因此这些通道通常对心房是特异的。
IKur阻滞剂是被广泛研究的治疗房颤的心房特异药物。能阻滞IKur的药物（如AVE0118、AVE1231、S9947、S20951、ISQ-1/DPO-1、vernakalant、AZD7009、NIP141、NIP-142、acacetin）已被证实能选择性延长心房有效不应期（ERP），因此能有效终止房颤和/或预防发作[4,5]。然而大多数此类药物，在有效抑制房颤的同时，也潜在的阻滞其他电流（如INa被vernakalant和AZD7009抑制）[5]。实际上，IKur或INa是否在心房选择性和抗房颤方面起重要作用并不清楚，虽然INa阻滞剂能选择性延长心房ERP和有效抑制房颤[6]。AVE0118和AVE1231对短暂外向钾电流（Ito）和 IK-Ach的抑制也证实IKur在终止房颤中的重要作用。有报道称在快速频率刺激时IKur的密度下降[7]，这表明在房颤期间IKur对心房复极的相对作用不是绝对性的，因此单独阻滞这一电流不能有效终止房颤。已证实在由慢性房颤心房分离的细胞中IKur的密度减少，但不是所有细胞都减少。
关于IKur阻滞剂安全性的重要论文近期已发表，研究发现KCNA5功能缺失与家族性房颤相关。因为KCNA5编码IKur的2亚单位，这些结果表明IKur的下降使房颤易于发生。实际上，近期的试验研究表明阻滞IKur对“重构”心房和“健康”心房的动作电位起不同作用[8]。在“健康”心房阻滞IKur缩短心房动作电位70-90%（APD70-90）的持续时间[8]。相反，在“重构”心房IKur的减少延长APD70-90[8]。心房复极缩短与房颤易感性增加有关。
目前的试验和临床研究数据表明仅阻滞IKur不能有效减少房颤，需同时抑制其他电流（如INa、Ito和/或IKr）。然而，近期的数据表明，在健康心房选择性减少IKur能促进房颤的发生。
有报道指出，vagal复合物能促进阵发房颤的发生[9]。在正常情况下，IK-ACh通过神经递质ACh作用于膜受体被激活，直接结果是心房除极缩短和房颤发生。与心房相比，副交感神经系统刺激或Ach几乎对心室的电生理参数没有影响，因为心室缺乏IK-ACh通道和相应的受体。因此，阻滞IK-ACh能特异的影响心房和抑制vagal介导的房颤。在人类离体的慢性房颤的心房，ACh激活的IK-ACh或增加或减少。
存在另一种形式的IK-ACh，它的激活不需要cholnergic激动剂的刺激，被命名为CA IK-ACh。这一电流在健康非房颤人类或犬心房仅少量存在，在慢性房颤患者的心房或犬心动过速模型的心房明显增加[10]。慢性房颤患者CA IK-ACh的增加与异常蛋白激酶C相关[10]。CA IK-ACh很可能引起心房APD的缩短，有助于房颤的维持[10]。在试验中阻滞IK-ACh电流能延长心房APD、抑制房颤的发生。虽然近期的研究提示CA IK-ACh是一种新的治疗房颤的心房选择性靶点[10]，但是目前还没有选择性CA IK-ACh阻滞剂。
1.2心房选择性或心房为主的抗心律失常途径
除心房特异的离子通道之外，有些离子通道存在于心房和心室，抑制这些通道对心房的电生理影响比心室更明显。这些心房选择性或心房为主的途径包括快INa[6]，或许也包括IKr。
最近的试验研究表明一些早期INa阻滞剂也影响参数依赖的钠通道[6]。在犬心房Ranolazine和胺碘酮能明显减慢动作电位最大上升速率和传导速度，增加收缩期兴奋性（DTE），诱发PRR。Ranolazine比胺碘酮心房选择性更强[6]。在正常起搏频率时，Propafenone对参数依赖的钠通道的抑制没有腔室选择性，但在快速起搏时对心房的影响比心室明显[11]。利多卡因被证实也是一种心房为主的钠通道阻滞剂，但对心房的选择性比Ranolazine和胺碘酮弱[6]。在临床上利多卡因不能有效终止房颤。如上所述，AZD7009也是心房选择性INa阻滞剂，仅减慢心房传导和增加心房DTE。
有趣的是，在犬心房/心室的300-500ms起搏研究中，Ranolazine、Propafenone和胺碘酮除能阻滞INa外都能阻滞IKr，能优先延长心房的APD90[6,11]。在正常心率或起搏心率时，选择性IKr阻滞剂优先延长心房的ERP和/或APD，但不能引起心房的早期后除极（EADs）。相反，在慢频率起搏时，当IKr减少，心室而不是心房出现明显的APD延长、EAD和TdP。近期的研究表明，房颤与先天性LQT2综合征没有相关性，与LQT3综合征存在极少的相关性[12]。然而，在IKs突变的先天性LQT1综合征中，房颤的发生率很高[12]。这种频率依赖的对IKr抑制反应的房室差别目前还不清楚，其机制也不清楚。
Ranolazine和胺碘酮的心房选择性作用是由于心房和心室肌细胞动作电位和钠通道生理特性存在重要差别，这些药物明显延长心房APD[6]。犬心房钠通道的半电压（V0.5）是12-16mV，并不高于心室钠通道；心房的静息膜电位（RMP）也不低于心室[6]。这些差别表明与心室相比，心房RMP的失活钠通道占很大比例，而静息钠通道所占比例低。这被解释为与心室相比，心房钠通道被阻滞后恢复较慢，因为钠通道的恢复主要发生在静息状态。这种慢的动作电位3期和心房选择性APD延长是由于心房INa被Ranolazine和胺碘酮明显抑制，在快速起搏时被propafenone抑制。心房选择性APD延长引起心房而不是心室收缩期缩短甚至终止。既然被阻滞的钠通道的恢复主要发生在收缩期，钠通道阻滞的有效性在心房比心室明显。
在离体的犬冠脉灌注右心房模型中，Ranolazine、propafenone和胺碘酮能有效抑制ACh介导的心律失常[6,11]。在这些模型中利多卡因不能有效抑制房颤。这些药物的抗心律失常作用与APD延长和PRR发展有关。Ranolazine抑制房颤的有效浓度（10uM）几乎对心室模型没有影响，这提示我们心房选择性钠通道阻滞是抑制房颤的有效方法[6]。Ranolazine抑制房颤的有效性与MERLIN-TIMI36研究是一致的。MERLIN-TIMI36研究中，在非ST段抬高急性冠脉综合症患者中，Ranolazine治疗能有效减少室上性心律失常和新发房颤的发生[13]。
2房颤的上游治疗
除了基于离子通道的药物的快速发展外，旨在减少或逆转房颤相关的结构重构、炎症和氧化损伤的非离子通道方法也得到了快速发展，这些方法被称为上游治疗[14]。炎症和氧化损伤促进结构重构，包括间质纤维化、纤维细胞增生、胶原积聚/再分布、扩张和肥厚。心房结构重构的促心律失常作用是由于传导紊乱，促进心律失常复发。
大量的实验和临床研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂能减少结构重构、炎症和/或氧化损伤，他汀类药物也能减少房颤的发作[14]，尽管有些研究质疑这些药物的抗房颤作用。ACEI、ARB和他汀类药物能有效减少严重心室功能不全和心衰患者房颤的发生，但不能有效减少轻度或相对正常心脏患者房颤的发生。这些治疗对阵发性房颤比持续性房颤更有效。ACEI、ARB和他汀类药物的抗房颤机制还不清楚，可能是由于它们的抗高血压、抗炎症和抗氧化损伤作用。
心房比心室更容易发生结构重构[15]。在鼠模型中，活化的TGF-β1在心脏的过度表达促进心房而不是心室纤维化。在犬心室快速起搏诱发充血性心力衰竭的模型中，心房纤维化的程度远远超过心室纤维化。敲出鼠心脏的ACE引起AngII的过度表达，导致心房而不是心室结构和功能不良。在鼠模型中，活化的Rac1在心脏特异的过度表达能明显引起心房增大和增加纤维化的程度。最近报道称一条PDGF介导的信号途径能引起心房选择性结构重构。心房更易发生结构重构的机制还不清楚。可能部分与心房较高的AngII受体密度、较高的基础STAT3和PDGF受体表达有关。在非重构心脏中，纤维细胞在心房的密度较心室大。有报道称，在静脉给予AngII的鼠模型中，心房而不是心室存在明显的STAT3络氨酸磷酸化[15]。这些数据指出房颤上游治疗的明显心房选择性。
3原有药物的衍生物
胺碘酮是目前房颤长期维持窦律的最有效的药物。长期服用胺碘酮的主要缺点是它对多脏器的潜在毒性，可能与该药物影响碘代谢有关。为了去除胺碘酮的这些副作用，胺碘酮的衍生物已被合成，包括dronedarone、celivarone和AT1-2042 [3]。胺碘酮衍生物的多数研究是关于dronedarone的，dronedarone是胺碘酮的一种非碘benzofurant的衍生物，其药代动力学较胺碘酮更快。与胺碘酮一样，dronedarone能阻滞多种离子通道（如IKr、IKs、INa、ICaL、IK1），与安慰剂相比能有效减少房颤的发生，却没有胺碘酮的副作用[16]。Dronedarone长期维持窦律的有效性似乎低于胺碘酮。Dronedarone明显的副作用是增加严重心力衰竭和左室收缩功能不全患者的早期死亡率。
4房颤的G链接治疗
既然传导紊乱与许多心律失常包括房颤有关，有研究指出改善传导能抗心律失常。已证实通过使用G连接介导的rotigaptide来改善传导能产生抗心律失常作用。这种抗心律失常方法的可行性已在犬心肌缺血模型、慢性二尖瓣反流房颤模型及犬急性缺血房颤模型中证实[17]。然而，rotigaptide不能有效减少心衰房颤模型中房颤的发生[17]。
5结语
旨在发展新的房颤药物策略的研究包括离子通道和非离子通道治疗。近期的研究证实心房和病理选择性药物是新的有效的房颤治疗策略。
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