48例聚乙二醇干扰素α—2a注射液不良反应分析
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【摘要】目的观察遂宁市中心医院感染科使用聚乙二醇干扰素α-2a注射液不良反应发生的情况，为临床医师用药提供参考。方法从感染科2009年1月至2012年6月使用聚乙二醇干扰素α-2a注射液的住院病例选取48例进行分析，所选病人用药前血常规、体温均正常，统计其用药后的不良反应，对相关数据进行分析。结果使用聚乙二醇干扰素α-2a注射液的48例住院病人中33例用药后出现流感样症状，28例出现血液系统异常（白细胞、血小板减少），其他不良反应5例，其中3例出现月经周期紊乱。结论聚乙二醇干扰素α-2a虽然有较多的不良反应，但仍然是目前治疗慢性丙型肝炎的首选药物，只要我们在患者应用过程中定期监测，发现异常情况及时给予适当处理，一般不会影响抗病毒治疗疗程及效果。
【关键词】聚乙二醇干扰素α-2a；丙肝；不良反应
干扰素是一种人体内自然产生的抵抗细菌和病毒的物质，是机体对病毒感染的重要防御系统，它与人体其他免疫系统一起，共同担负着抵御病毒感染的任务。干扰素可通过加强人体自然杀伤细胞的活性，刺激巨噬细胞产生细胞因子，增强人体的细胞免疫功能，杀死病毒；还可以诱导细胞内产生抗病毒蛋白，抑制病毒的复制。聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）是一种长效干扰素，是将干扰素α与聚乙二醇分子连接起来构成，形成分子屏障，保护干扰素免受酶的分解［1-2］，因此每周一次给药即可使患者体内干扰素水平达到有效血药浓度，起到抑制病毒的目的，对慢性丙肝患者的治疗效果优于普通干扰素，是目前主要抗丙肝病毒（HCV）药物之一。目前我们国内使用的长效干扰素主要有两种：聚乙二醇干扰素ɑ-2a（派罗欣），聚乙二醇干扰素ɑ-2b（佩乐能），在治疗过程中常伴有不良反应的发生。常见不良反应包括流感样症状，血液系统损害，胃肠道反应等。为给临床医生在使用干扰素过程中提供参考，结合我科的实际情况，本文对我科2009年1月至2012年6月住院使用派罗欣出现不良反应进行回顾性分析。
1资料与方法
1.1资料来源48例病例为2009年1月至2012年6月我院感染科使用聚乙二醇干扰素α-2a注射液治疗的丙肝患者，所有患者均符合慢性丙肝诊断标准，其中男28例，女20例，年龄在20-64岁之间，平均年龄44.3岁，并符合以下条件：HCV-IgG阳性；HCV-RNA阳性（＞104IU/ml）；血清ALT水平＜5参考值上限；无合并其他类型病毒性肝炎；血常规正常；无妊娠、哺乳及其他系统病史，无药物过敏史。用药前后均进行了体温、血常规、甲状腺功能、免疫全套及焦虑抑郁量表检查。
1.2治疗方法48例患者在血常规、甲状腺功能、免疫检查正常情况下，采用上海罗氏公司生产的聚乙二醇干扰素α-2a，商品名为派罗欣，初始治疗剂量均为180ug皮下注射，每周一次，疗程48周；治疗期间有患者因不良反应（主要为血象改变）将治疗剂量减至135ug每周一次，疗程不变；仅1例患者因过敏反应停用了聚乙二醇干扰素α-2a。所有治疗患者均口服了利巴韦林片800-1200mg/日。
1.3方法回顾性分析评价聚乙二醇干扰素α-2a注射液不良反应病例的一般情况（年龄、性别、用药情况），主要的不良反应的临床表现。
2结果
2.1主要不良反应发生率见表1。
2.2各组年龄段患者的主要不良反应见表2。
2.3主要不良反应发生后的处理及预后33例患者在治疗期间出现流感样症状如发热、肌肉关节疼痛等，基本发生于开始治疗2周以内。其中31例患者出现发热，体温在37.5-38.5℃之间，未予以特殊治疗后，体温自行下降至正常；14例患者出现肌肉酸痛，不影响日常活动，未予处理。
4例病人出现胃肠道反应，多为食欲下降，恶心，肝功转氨酶无明显升高，病人可耐受，鼓励病人适量运动、足量营养摄入、足量饮水和引导患者参与社会活动可缓解。
治疗过程中血液系统损害主要表现为白细胞、中性粒细胞、血小板下降，所观察的48例病人，无1例出现血小板低于50×109/L，未予特殊处理；28例患者治疗期间出现白细胞下降，其中18例患者白细胞低于3.5×109/L或中性粒细胞低于1.8×109/L则使用地榆升白片、利可君片等升白细胞药物辅助治疗；8例患者中性粒细胞低于1.0×109/L，需使用注射重组人粒细胞集落刺激因子皮下注射每周1-2次升白细胞治疗后能继续完成抗病毒治疗，病程中密切监测中性粒细胞数，如上升至高于1.8×109/L，则使用口服升白细胞药物治疗后能完成治疗疗程。我们没有分析治疗过程中血红蛋白的变化，因为利巴韦林有引起溶血的不良反应，对血红蛋白影响较大，在文章中没有进行相关的分析，但所有入组的患者均未因血红蛋白的下降而中止治疗。
1例58岁男性患者，既往无药物过敏史，无哮喘病史，在使用派罗欣治疗3周后出现全身皮疹、阵发性喘息，胸部CT未见异常，支气管激发试验阳性，考虑药物所致过敏反应，停用派罗欣后症状明显缓解。
1例TSH明显升高、FT3，FT4降低的36岁女性患者，甲状腺抗球蛋白抗体升高，内分泌专科会诊后，考虑为使用派罗欣后调节自身免疫出现的自身免疫性甲状腺炎，加用了优甲乐治疗，并未影响抗病毒治疗疗程。治疗结束后TSH仍然升高，继续给予优甲乐治疗，内分泌专科随访。
所选48例病人中女性病人有20例，3例病人出现月经周期延迟，排除意外妊娠，焦虑抑郁量表提示无焦虑抑郁状态，近期无特殊生活事件，其中2例病人在使用派罗欣治疗3-5个月左右出现月经周期延长至45-50天，月经量相对平时减少，密切监测患者月经周期及雌孕激素水平，继续使用派罗欣至7-10个月左右恢复正常周期及月经量。1例女性病人（年龄41岁），平素月经周期规则，在使用派罗欣17针后出现月经周期延迟至42天，使用24针后出现停经2月，监测患者激素水平，积极联系妇科会诊后使用黄体酮肌肉注射5天，停用黄体酮后7天月经周期恢复，现该患者在完成抗病毒治疗48周后停用派罗欣，月经周期正常。
3讨论
表1可见使用派罗欣常见的不良反应为流感样症状及对血象的抑制，尤其是对血象的抑制需要我们在应用过程中严格监测血常规。流感样症状多出现在干扰素注射后4-8小时出现，一般体温在38.5℃左右，发热前可伴有畏寒、寒战不适，不予特殊处理可自行缓解。其他的不良反应如胃肠道反应、甲状腺功能异常、月经紊乱等，发生率相对较低，只要我们在患者应用过程中定期监测，发现异常情况及时给予适当有效的处理，一般不会影响治疗疗程。
表2见，48例患者分成3组年龄段使用聚乙二醇干扰素α-2a注射液（派罗欣）后，以35-50岁年龄段的患者出现流感样症状及血液系统损害居多。出现胃肠道反应患者较少。仅1例50-64岁年龄段患者出现过敏性皮疹、过敏性哮喘，停用干扰素治疗，症状缓解。3例病人出现月经周期延迟，20-35岁年龄段患者继续干扰素治疗，月经自行恢复；2例35岁-50岁年龄段患者，其中一例予以黄体酮激素治疗后月经周期恢复。
通过回顾性分析我们发现使用派罗欣后有3例病人出现月经周期延迟，其中一例病人出现闭经，患者本人及家族中无药物过敏史，也非过敏体质，排除意外妊娠，无其他基础疾病，排除焦虑抑郁等神经精神症状，排除结核、营养缺乏等消耗性疾病，因此派罗欣与病人月经周期延长至闭经存在因果关系。查阅以往文献，普通干扰素有导致闭经的报道［3-4］。干扰素导致月经周期紊乱机制不明，脑垂体能分泌促性腺激素，促性腺激素能调节卵巢功能和维持月经的作用，因此脑垂体功能失调会影响卵巢的正常功能，长期作用可能导致闭经。而干扰素对中枢神经系统有不良反应，干扰素有可能通过中枢神经系统的作用对内分泌系统产生影响，从而导致闭经，具体机制有待进一步研究。在使用派罗欣过程中需密切监测患者月经周期，如闭经不能恢复，需考虑停用派罗欣。
聚乙二醇干扰素α-2a虽然有较多的不良反应，但仍然是目前治疗慢性丙型肝炎的首选药物，对调节机体免疫、抑制病毒复制有很好的作用，但其不良反应也在临床应用中备受关注，只要我们在患者应用过程中定期监测，发现异常情况及时给予适当处理，一般不会影响抗病毒治疗疗程及效果。但患者如发生严重过敏反应，需及时停用聚乙二醇干扰素α-2a。患者出现月经周期延迟等少见不良反应，需密切监测患者激素水平，联系妇科会诊，如持续闭经，需考虑停用聚乙二醇干扰素α-2a。
参考文献
［1］赵晓卫.124例慢性丙型肝炎抗病毒治疗中药物不良反应的观察与护理［J］.护理实践与研究，2012，09（02）：68-70.
［2］冯燕，龙辉，陈树新.62例派罗欣注射液不良反应分析［J］.青岛医药卫生，2012，44（01）：16-17.
［3］SakaneN，YoshidaT.YoshiokaK，etal.Reversiblehypopitutarismafterinterferon-alfatherapy［J］.Lancet.1995，345（5）：1305.
［4］熊昌清，尹明红，秦新茂.重组复合α-干扰素治疗丙肝致溢乳闭经症1例［J］.中国新药杂志，2002，11（7）：567.