系统性硬化症的研究进展
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（广西田东县人民医院广西田东531500）【摘要】系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种原因不明的复杂的系统性结缔组织病，发病机理仍不清楚，有多种亚型，它们的临床表现和预后各不相同，对其治疗目前尚无特效的药物和手段。随着医学科学的发展，在世界各国学者共同努力下，近几年对SSc的发病机制研究有新的认识，对SSc早期诊断及病情评估积累一些经验，对SSc的治疗也有了更深入的认识。本文就 SSc在这些领域研究取得的新进展做综述。 【关键词】系统性硬化症；发病机制；诊断；治疗【中图分类号】R593．25【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）04-0135-02 系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种累及皮肤和多系统多器官的结缔组织疾病，临床上以皮肤增厚和内脏组织进行性纤维化为特征。依临床表现的不同分为肢端型、弥漫型和CREST综合征。通常女性多见，男女患病率之比约为l：3。本病病因复杂，具体病因尚不清楚，多认为与遗传、自身免疫、血管病变等有关。近几年随着对风湿性疾病认识的提高，SSc在基础和临床研究方面有新的进展，现综述如下。1 发病机制1.1纤维化的机制:TGF-β刺激胶原合成和肌纤维母细胞的分化，被认为在纤维化的发病机制中起作用。TGF-β诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维细胞，成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化，进一步加工基质分子和促纤维化因子，并可抑制其凋亡，它们在病变组织的累积和持续存在促进了纤维化的进展。病变组织的成纤维细胞群是由骨髓间质细胞祖细胞分化增殖而成，称为纤维细胞，该细胞可进一步促进结缔组织的积累。一旦胶原沉积于细胞外间隙，就会进行交联而形成成熟的高度稳定的细胞外基质，促进已纤维化的皮肤及其他组织进一步硬化。而硬化的细胞外基质又可刺激TGF-β的活化，促进纤维化的发展［1］。同时，内皮素－l与TGF-β协同作用可促使成纤维细胞转化为成肌纤维细胞。阻断内皮素信号途径，如使用内皮素－l受体拮抗剂可使SSc合并肺动脉高压的患者获益［2］。PDGF（血小板源性生长因子，platelet-derived growth factor）是血浆中一种主要的生长因子，研究［3］发现SSc患者血浆、皮肤、支气管灌洗液中PDGF水平明显升高，目前认为PDGF与皮肤、肺等组织的纤维化有关，使用能干扰PDGF受体的药物已在临床上探索应用治疗SSc，并取得初步效果。1.2 血管病变:在SSc的病程中，血管损伤的病理学证据出现在纤维化之前，说明血管损伤在SSc早期即已发生。可累及小到中等大小血管，表现为手指／足趾、肺、心、胃肠道病变。血管病变可能由于炎症因素刺激或免疫异常反应释放颗粒酶、内皮细胞特异性抗体损伤血管内皮细胞所致。血管内皮细胞损伤可致内皮细胞活化和功能失调，血管内皮细胞黏附分子、血管内皮素-1等血管活性介质异常分泌。国内周爱红研究［4］提示，系统性硬化症患者疾病活动与体内和血管性血友病因子水平呈正相关系。血管活性介质升高，导致血管收缩、痉挛诱发雷诺现象、形成肺动脉高压、肢端局部缺血甚至指趾端溃疡。血管损伤的持续存在使血管发生重塑，出现内膜和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化，最终导致管腔进行性狭窄和阻塞，造成组织缺氧，氧自由基释放可加重血管官腔闭塞［5］。组织缺氧又可导致TGF-β和成纤维细胞增生促进纤维化进程，最终引发一系列恶性循环。2 早期诊断目前 SSc的诊断仍然依赖于美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)1980年制订的分类标准，但在临床实践中发现该标准用于无脏器损伤的早期 SSc患者的诊断敏感性低，难以满足临床早期诊断和早期干预的需求，如何做到早期诊断是研究SSc的重要课题之一。2．1 甲皱毛细血管镜检查(naifold videocapillaroscopy，NVC) :甲皱毛细血管镜检查对SSc早期诊断重要价值，在雷诺现象早、中期显微镜下发现甲床毛细血管扩张，需要特别怀疑SSc、皮肌炎或者其他的一些相关自身免疫性组织疾病。意大利 Cutolo教授［6］报道NVC的系列研究结果，包括巨毛细血管和微出血的典型特点，可增加ACR分类标准对 SSc早期诊断的敏感性。2.2 自身抗体检测：抗 Sc1-70、抗着丝点抗体 (ACA)对诊断SSc具有较高的特异性［7］。这两种抗体包括抗核抗体（ANA）早期即可被检测。当患者具备雷诺现象、手指肿胀的临床表现，如检测出ANA，应高度怀疑很早期系统性硬皮病。如果在上述基础上对患者进一步行毛细血管显微镜检查和抗体检测(抗Scl-70抗体或ACA)，结果阳性者可诊断为很早期系统性硬皮病。２.3 诊断标准：2010年在意大利佛罗伦萨市举行第一届国际系统性硬化症会议 ，法国 Avouac教授代表欧洲抗风湿联盟硬皮病试验研究组（ EUSTAR）介绍了SSc极早期诊断 (very early diagnosis of systemic sclerosis，VEDOSS)的问卷调查条目，通过85个 EUSTAR中心 110位专家对 121个相关条目经过3轮投票，就雷诺现象、手指肿胀、特异性自身抗体 (抗Sc1-70、ACA)和 NVC典型表现将作为 VEDOSS验证的条目达成共识。这项多中心协作研究会继续广泛深入开展，相信在国际风湿病学者共同努力下，不久将来会为SSc提供一个更敏感、更容易操作的分类标准。3 病情与预后评估3.1 自身抗体检测：SSc相关特异性抗体与临床特征、器官受累有密切关系，通过检测相应的抗体为评估患者病情和预后提供客观的血清学依据。EUSTAR的资料［8］显示抗Scl-70抗体在弥漫性SSc患者中阳性率为64％，ACA阳性率为1l％～42％。白伊娜等［9］研究提示具有Scl-70抗体患者病程短，病情进展快且预后不良，而ACA抗体患者多表现为局限型SSc，病程发展缓慢，ACA的提示患者的预后较好。近年抗RNA多聚酶Ⅲ抗体（ARA）是硬皮病学者的研究的热点，国际上报道［10］该抗体在SSc患者中的阳性率为5％～23％，ARA与广泛皮损和器官受累有关，如严重肾损害。3.2 肺动脉高压（PAH）：SSc相关肺动脉高压引起的原因不仅是肺动脉的病变、慢性血栓的形成,自身免疫反应和肺间质病变也是引起肺动脉高压重要的原因。EUSTAR的资料［11］显示有20%的SSc合并PAH，大部分PAH早期没有明显临床症状。但是，随着病情的发展，PAH可致不可逆地损害右心功能。自出现首发临床症状后，如不给予有效的干预，存活中值时间大约为2.5年［12］。这是一个严重威胁患者生命的因素。这就提示我们对于SSc患者应尽早定期给予进行相应的检查，如超声心动图、脑钠肽检测、6分钟步行距离，达到早期发现、早期干预。3.3肺间质纤维化（PIF）：EUSTAR资料［11］显示SSc患者PIF发生率39.6%，来自中国欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组数据库资料［13］PIF发生率58.8%，发生于雷诺现象后的中位时间是34个月。说明SSc相关性PIF发生率高，进展快。PIF的存在严重影响患者心肺功能，如再加上同时存在PAH，将明显缩短患者生存时间。认为PIF是SSc患者突出的危险因素，是评估病情和预后的主要指标之一。因此应早期定期进行肺部高分辨率CT、肺功能检查，以便及时进行诊断和治疗、持续监测治疗效应。
4.治疗4.1伊马替尼（IM）：伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，临床主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，已经发现可通过干扰血小板源生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)和TGF-β信号途径使成纤维细胞失活。有研究报告［14-16］，IM可以有效地减少真皮层成纤维细胞的胶原蛋白lal、la2和纤连蛋白1的合成，减缓和预防皮肤、肺脏、肝脏和肾脏等系统性纤维化的进程。利用IM的抗纤维化作用，近年来医生在临床上偿试用IM治疗SSc。Fraticelli等［17］观察了3例每天应用IM 200mg的SSc患者，治疗6个月后改良罗德曼皮肤（modified rodman skin score，MRSS）评分都有所下降。Khanna等［18］对15例应用IM的SSc患者的开放式研究，结果也显示患者的肺功能有所好转，MRSS评分有所下降。但是，Pope等［19］在2009年美国风湿病年会上报道了对10例早期SSc患者应用IM的随机双盲对照研究，结果显示所有研究的SSc相关评分都没有改善。至今多数学者研究结果更倾向于认为IM对SSc的纤维化有治疗和预防作用，但是缺乏大样本的临床资料和循证医学证据。为了能够对IM治疗SSc做出科学的评价，目前国际上已经开始启动多项IM治疗SSc的大规模临床试验。4.2 维A酸：维A酸类药物具有调节细胞分化、抑制细胞增殖及免疫调节等作用。罗婧莹等［20］对15例SSc患者研究发现，应用阿维A能使皮肤硬化程度明显改善，罗德曼皮肤（Rodnan）评分显著下降，TGF-β1水平与Rodnan评分之间存在正相关，提示阿维A治疗SSc的机制之一可能与其对体内TGF-β1的抑制作用有关。Xiao等［21］在体外培养SSc患者成纤维细胞并用9一顺式维甲酸处理，发现9一顺式维甲酸可通过诱导前列腺素E2的产生而抑制结缔组织生长因子表达和胶原生成来发挥其抗纤维化的作用。由于维A酸类药物价格相对比较便宜，患者治疗耐受性好，有良好的应用前景，有待在今后临床实践和研究中积累更多的经验。4.3 利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种B细胞靶向治疗的生物制剂，能选择性的与B细胞表面跨膜抗原CD20结合，通过不同的免疫机制定向清除体内B淋巴细胞。应用于治疗类风湿关节炎有良好的效果，目前有学者探索应用用于SSc的治疗。Smith等［22］研究利妥昔单抗治疗SSc的安全性和疗效，8例SSc患者接受利妥昔单抗1000mg+甲泼尼龙100mg静脉内注射治疗15d。12周后，接受治疗的8例患者的B细胞均得到有效清除；24周后，皮肤症状明显改善，真皮胶原含量和肌成纤维细胞数显著减少。在治疗过程中患者都显示出良好的耐受。提示，利妥昔单抗对SSc有较好的临床疗效、安全性和耐受性。但是尚缺少大规模的临床试验和长期观察，有待学者进一步研究积累循证医学依据。4.4 内皮素受体阻滞剂：波生坦是高亲和的内皮素双受体拮抗剂，可用于治疗肺动脉高压。近来的一项大样本临床研究报道［2，23］，硬皮病相关肺动脉高压和原发性肺动脉高压患者经波生坦治疗l6周后(62.5 mg，每日2次，用4周，以后125mg或250mg，每日2次)，患者病情稳定，6min步行距离较安慰剂组增加约40m，而安慰剂组病情仍继续进展。Nguyen VA等［24］ 首次进行波生坦对无指端溃疡的SSc患者雷诺现象有效性的研究，结果显示波生坦并不能降低雷诺现象的发生率和持续时间，但可以改善患者的功能障碍。这些研究提示波生坦可能是一个可以长期治疗SSc的有效药物。4.5 造血干细胞移植（HSCT）：造血干细胞用于治疗自身免疫性疾病的研究和实践逐渐深入，通过自体干细胞移植，重新建立免疫系统，改变原有紊乱的机体免疫状态，给顽固、药物难以控制的SSc提供新的治疗方法。有学者［25］对26例接受自体造血干细胞移植治疗的SSc患者进行长期随访，5年平均缓解率为8l％，随访过程中有部分病情复发，但复发后病情往往较移植前为轻；5年生存率为96．2％，7年生存率为84．8％，其中死亡原因为主要器官功能障碍，尚无患者因HSCT治疗造成死亡的证据。HSCT治疗SSc患者是EULAR支持的项目，目前正在进行。初步认为HSCT治疗有效改善了SSc皮肤硬化、血管病变和肺间质病变，相关的死亡已明显下降。综上所述，系统性硬皮病性病机制尚未清楚。特异性自身抗体（Scl-70、ACA）和典型的NVC表现对早期诊断有重要意义，风湿病学者正在探索新的SSc分类标准以达到更早期诊断。诊断SSc后，对自身抗体的分析、检查是否存在肺间质纤维化和肺动脉高压是评估病情和预后重要因素。SSc还没有理想的治疗方法，伊马替尼、维A酸、内皮素受体阻滞剂、生物制剂、造血干细胞移植的应用初步显示出良好的效果，但临床上仍需要大样本多中心临床实践提供循证医学依据。参考文献［1］Varga J．Systemic sclerosis:an update［J］．Bull NYU Hosp，Jt Dis 2008，66：198―202．［2］Hunzelmann N，Brinckmann J. What are the new milestones in the pathogenesis of systemic sclerosis［J］ Ann Rheum Dis，20lO ,69：52―56．［3］Rajkumar VS，Howell K，Csiszar K，et a1．Shared expressionof phenotypic markers in systemic sclerosis indicates aconvergence of pericytes and fibroblasts to amyofibroblast lineage in fibrosis［J］. Arthritis Res Ther,2005，7：R1113一R1123．［4］周爱红. 系统性硬化症血管内皮素-1和血管性血友病因子水平测定及意义［J］．泰山医学院学报，2010，31（11）：844－846.［5］Hinchcliff M，Varga J．Novel paradigm for treating vasculopathy in systemic sclerosis：vascular progenitor cells and statins［J］．Curt Rheumatol Rep，2007，9(1)：1-3．［6］Cutolo M，Matucci Cerinic M.Nailfold capillaroscopy And classification criteria for Systemic sclerosis［J］.Clin Exp Rheumatol．2007，25(5)：663-665.［7］Castro SV，Jimenez SA．Biomarkers in systemic scler- osis［J］．Clin Rheumatol，2008，27(1)：77－83［8］Walker UA，TyndallA，Czirjak L，et al. Geographical variation of disease manifestations in systemic sclerosis：a report from the EULAR Scleroderma Trials and Resear- ch(EUSTAR) group database［J］. Ann Rheum Dis，2009，68(6)：856-862．
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