医用聚丙烯酰胺水凝胶奥美定在我国的研制、开发与临床应用

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高景恒　男，１９３５年生，１９６０年大连医学院毕业，现为辽宁省人民医院主任医师、教授，实用美容整形外科杂志主编，本刊编委。

整形、美容外科界的同仁们寻找可注射的软组织填充材料已有百年的历史。回顾我国整形、美容界所用注射性填充材料可分为液体石蜡的时代（即５０年代前)，以及６０年代开始应用的液态硅胶类时代，以及近年开始应用的牛胶原、明胶基质、聚四氟乙烯糊和颗粒脂肪移植等。１９９４年美国的ＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｃＣｌｉｎｉｃｓｏｆＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ杂志仍把液态硅胶作为可注射性填充剂，但到目前为止在美国仍未获得ＦＤＡ的批准。我国应用液态硅胶进行注射填充确实存在药物原因的并发症，如肉芽肿、溃烂等，但也有长期（５年以上）外形好、病人满意的病例〔4〕，其两者比例如何，未见国内外统计学数字。笔者临床所看到的有限病例，还是好的多，有问题的是少数。这些少数的药物原因并发症产生的确切原因有哪些，也未见有人全面分析论证。如此液态硅胶注射在我国目前美容整形界已无影无踪地消失，只有给整形、美容外科医师留下深刻惨痛教训的负面影响，甚至认为注射性填充材料可怕，一律不能应用。１９９７年ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ等人报告聚甲基丙烯酸甲酯（Ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）和聚甲基丙烯酸甲酯与胶原混合（Ａｒｔｅｃｏｌｌ）作为注射性填充剂应用于临床。据知在巴西、美国、日本美容外科界较为流行。但也有文报告有诱发免疫排斥反应的可能〔2～5〕。自１９６８年～１９７０年始捷克的Ｈｕｂａｃｅｋ.Ｊ等人分别报告中性水凝胶在面部整形外科和中耳疾患治疗中的应用，开创了水凝胶在临床医学的应用〔５～７〕。聚丙烯酰胺水凝胶（ＨｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃＰｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅｇｅｌＰＡＡＧ）是合成类高分子水溶胀体，其亲水性极强。早在１８９３年由Ｍｏｕｒｅｕ用丙烯酰胺与氨低温下反应制得，１９５５年才获得工业化。我国于２０世纪６０年代初已开始生产聚丙烯酰胺（Ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ-ＰＡＭ），其后广泛应用在采油、水处理、洗煤、选矿、造纸、制糖等工业上，也被应用在基础医学领域。１９６７年细胞和微生物学家已证实ＰＡＡＧ是细菌繁殖、细胞分裂的培养基。１９８４年７月由瑞士的ＤａｖｉｄＥｍｅｓｔＭｅｇｕｙｅｓＴａｙｌｏｒ分别在法国和英国申请专利，于１９８６年３月在英国和同年４月在法国取得专利的公布。其专利项目是聚合物水凝胶，其内容是聚丙烯酰胺水凝胶与琼脂（３～４∶１）其商品名是Ｇｅｌｉｐｅｒｍ。用作软组织植入物，可填充等〔８～11〕。1984年～1987年，乌克兰将聚丙烯酰胺水凝胶(英捷尔法勒-ИнтерФалл)应用在治疗语言功能，其后用作治疗阳萎和填充等。1993年～1995年分别获得乌克兰和俄罗斯相关政府部门的批准而广泛应用于临床〔１１，１２〕。１９８６年、１９８８年、１９９０年分别由北京大学化学系郭新秋等人和清华大学化学工程系李金峰等人由国家科学基金和自然科学基金的资助，对过硫酸盐-四甲基乙二胺体系引发乙烯基和丙烯酰胺（Ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ-ＡＭ）单体聚合机理和动力学的机理等进行详细的研究，并将过硫酸盐-四甲基乙二胺作为ＡＭ单体聚合合成聚丙烯酰胺（ＰＡＭ）的引发剂〔１４～１６〕。１９８９年我国出版的医学百科全书的《生物医学工程学》描写到ＰＡＡＧ在水凝胶中亲水性强、生物相溶性好，故少有凝血现象，可制作软接触镜、包覆活性炭用于血液灌流，吸水性尿素吸附剂，医疗用品的表面亲水化等〔１７〕。１９９０年我国出版的《化工百科全书》阐述该水凝胶可用作药物的控制释放和酶的包埋、蛋白质电泳（检验）、人工器官材料、接触眼镜片及医用生物材料等〔１８〕。１９９４年３月，由两院院士，工程院副院长师昌绪任主编，科技部部长朱丽兰任第一副主编的《材料大辞典》中强调：水凝胶是一类具有亲水基团，能被水溶胀但不溶解于水的聚合物。它在水中可溶胀至一平衡体积仍保持其形态。水凝胶的亲水性来源于结构中的亲水性基团；不溶性和溶胀形态稳定性来源于聚合物分子的三维网络结构。水凝胶的水可使溶于其中的低分子量（小于２０ ０００）物质从其间渗透扩散，具有膜的特性。许多水凝胶类似于含有大量水的人体组织，具有较好的生物相容性。该水凝胶可用作临床诊断、治疗和植入材料。诊断用水凝胶主要有各种导管、电极导管酶免疫试验载体等；治疗方面主要用作血液灌流术中的吸附剂层，透析膜，氧合器，烧伤掩膜和材料，药物释放载体，固定化酶等。水凝胶植入物有人工晶体、人工角膜、骨生长海棉、尿道假体、软组织代替物等〔１９〕。同时我国许多材料学家在医用生物材料的生物化研究中提出亲水性生物材料与血浆有类似的特性，与血液和组织接触能以氢键、离子键、甚至共价键相结合，形成交联网状亲水性结构。这种结构不会对蛋白质吸附产生变性和破坏，并对断骨的骨形成有促进作用，这是生物材料生物化的必备条件〔２０，２１〕。聚丙烯酰胺水凝胶（ＰＡＡＧ），对组织是无毒的，具有良好的生物相容性。但其ＰＡＭ在合成中残留的丙烯酰胺单体有使神经肌肉功能失调的毒性，并对皮肤有刺激性。因此各国卫生部对工业生产的聚丙烯酰胺（ＰＡＭ）产品中丙烯酰胺单体的残余留量的浓度一般为０.２％～０.０５％，用于饮用水处理时单体残留浓度要低于０.０５％。处理后的饮用水内单体含量要低于０.２５μｇ／Ｌ；排放水中低于１μｇ／Ｌ～５０μｇ／Ｌ；人日无害摄取量为０.５μｇ／ｋｇ；卡拉简科１９９３年报告丙烯酰胺单体的致命剂量是３８５μｇ／ｋｇ体重。因此，体重在６０ｋｇ的人每天摄取丙烯酰胺单体３０μｇ是安全的，超过２３.１克是可以致命。国产富华聚丙烯酰胺水凝胶-奥美定，其中丙烯酰胺单体浓度低于５.０×１０－６ｇ／ｇ，也就是说１克纯的聚丙烯酰胺含有５μｇ丙烯酰胺单体。通常隆乳水凝胶用量是２００ｍｌ～３００ｍｌ，即有４ｇ～６ｇ的纯聚丙烯酰胺，其中丙烯酰胺单体的含量是２０μｇ～３０μｇ，低于人日无害摄取量。如此推算的结果，对奥美定水凝胶中含此低浓度的丙烯酰胺单体对人体也是无害的，安全的〔２０～２２〕。引进国外的先进的科学技术是发展我国科学技术的手段，因此在引进中，如何消化、发展我国的科学技术才是我们引进的目的。根据上述的论述我国的材料学家在８０年代对水凝胶及聚丙烯酰胺水凝胶有与国际上同步的科学研究成果公开发表，为富华高分子有限公司在引进乌克兰的产品的同时着手研究奥美定水凝胶奠定了坚实的科学基础。因此自１９９７年富华公司在刘野总裁的领导下投入大量的资金，进行实验室的医用聚丙烯酰胺水凝胶的合成，产品的医学理化特征分析，安全性评价，动物实验，临床验证，国家监测中心检测，建厂、上报批准经历了近２年多的时间于１９９９年１２月１５日获得国家药品监督管理局的正式批准，并推向市场。这里需要特别提出的是鲁开化教授等对奥美定进行系统的动物实验研究，包括神经元细胞，成纤维细胞毒性的观察，植入豚鼠皮下、肌肉内的观察，注入兔坐骨神经干内（神经外膜内）的形态和功能的观察以及注入香猪乳腺下生物学性状的观察，均取得了可喜的研究成果〔２２～２４〕。辽宁省人民医院汪晓蕾、高景恒，青岛大学医学院孙瑛、吴延芳，广州暨南大学附属三院丁祖鑫等均对硅凝胶与聚丙烯酰胺水凝胶注入皮下观察组织反应其结果聚丙烯酰胺水凝胶，生物相容性优于硅凝胶〔28，２９〕；史弘道教授从生物材料安全性评价角度进行全面评价；首先引进乌克兰产品的曹孟君主任医师在临床上进行全面细致研究观察，并总结出一套较完整地在临床上使用医用级聚丙烯酰胺水凝胶-奥美定的技术经验〔３０，３１〕。同时值得强调地是曹孟君利用奥美定水凝胶治疗硅胶假体隆乳术后的包囊挛缩取得良好的效果，这一初步成果为解决硅胶囊假体隆乳术后包囊挛缩无法解决的世界难题，提供了方法成为我国学者开辟水凝胶应用的又一先河〔30〕。２０００年１月９日由吉林省科委主持，召开了国产聚丙烯酰胺水凝胶-奥美定科技成果鉴定会，来自全国各地的１７名著名专家一致认为，该项成果填补了国内的空白，达到国际先进水平〔３１〕。从而使我国整形、美容界在注射性软组织填充材料的研究、生产和应用走在国际的前列。我国产品推向市场后除受到国内同行的倾倒外（已销售近２００万ｍｌ），也受到日本、印尼、泰国、香港、台湾同道的欢迎。２０００年ＮｉｅｃｈｏｊｅｖＩ在ＰＲＳ（ＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ）１０５卷３期报告应用聚丙烯酰胺水凝胶注射增厚唇部取得良好的效果。在过去１０年聚丙烯酰胺水凝胶瑞士的ＦｌｕｋａｃｈｅｍｉｅＡＧ，Ｂｕｃｈｓ指出，广泛应用当时俄联邦，中、东欧和巴尔干地区。２０世纪８０年代后期聚丙烯酰胺水凝胶由Ｋｅｂｕｌａｄｚ命名为诺亚米德（Ｒｏｙａｍｉｄ）应用在美容外科。ＩａｎＴ.Ｊａｃｋｓｕｎ作了较系统的实验研究认为生物相容性优于硅凝胶，已向ＦＤＡ申报批准［32］。医用生物材料的研究与开发最重要的是细胞外基质的研究和开发，细胞外基质从目前的研究趋势分析包括人工合成的细胞外基质，其中包括可降解的细胞外基质和不可降解的细胞外基质。前者是组织工程学研究的有前途的细胞外基质。但降解和细胞再分泌细胞外基质重新建造组织框架必须同步，否则形成的组织将会变形，无法复原或复制组织。也就是可降解的细胞外基质是组织复制的暂时框架，是组织工程研究的桥梁，最终将被细胞所分泌的细胞外基质所代替。如此可降解细胞外基质的降解的产物，必须是无毒，参与了人体的新陈代谢的过程。不可降解的细胞外基质仅能作为好的医用生物材料或称植入体，但不能完全参加机体的生命活动过程。所以研究和开发医用生物材料的过程中，也是细胞外基质的研究与开发的过程，这将必然会促进和加速我国组织和器官工程学的研究的进程，成为医用生物材料的生物化研究成果。从此意义上讲生物衍生材料将会成为我国２１世纪的研究攻关重点课题，据知已列入国家８６３和１０・５规划项目。这一结果的实现首先是研究和开发具有生物结合界面的填充材料的研究与开发。然而这一结果的实现需要对材料的安全性评价。安全性评价的过程是寻找具有生物性结合界面的医用生物材料的过程，而安全性评价是相对性的，可用于临床的评价。终身评价需要长期临床应用的结果加以证实。因此应用生物材料的病人和医生都应懂得终身评价的意义，即是要长期观察效果，进行终身评价。如此说来对医用级聚丙烯酰胺水凝胶的临床应用也不例外，也需要长期研究，观察其终身效果〔31〕。

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12ＺｅｍｓｋｏｖＶＳ，ＫｅｂｕｌａｄｚｅＩＭ，ＰａｖｌｙｋＢＩ.ＳｏｆｔｔｉｓｓｃｏｎｔｏｕｒｐｌａｓｔｉｃｒｅｐａｉｒｕｓｉｎｇｔｈｅｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅｇｅｌＰＡＡＧＩｎｔｅｒｆａｌｌ［M］.ｋｌｉｎｋｈｉｒ.１９９６；１１～１２；２８～31

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18龚镇，蔡剑秋，郭长生主编《化工百科全书》［M］.北京，化学工业出版社，１９９０：１２，８９５～９０８

19师昌绪主编.《材料大辞典》［Ｍ］.北京化学工业出版社，１９９４：４３，８８１

20严瑞萱主编.《水溶性聚合物》［Ｍ］.北京化学工 业出版社，１９８８：７６～１２７；８４～１７７

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24田菲，吴军正，鲁开化.聚丙烯酰胺水凝胶对Ｌ９２９细胞的细胞毒性研究［Ｊ］，实用美容整形外科杂志，１９９９；１０（６）：３２６

25汪晓蕾，余江，高景恒.聚丙烯酰胺水凝胶生物性能的实验研究［Ｊ］，实用美容整形外科杂志，２０００；１１（１）：７

26杨天鹏，刘雅明，王毓.聚丙烯酰胺水凝胶软组织填充剂的实验研究［Ｊ］，实用美容整形外科杂志，２０００；１１（１）：４

27孙瑛，方彰林，丁芷林.大鼠皮下组织对亲水性聚丙烯酰胺凝胶的反应［Ｊ］，中华医学美容杂志，１９９９；５（３）：１４１

28曹孟君，尹卫民.亲水性聚丙烯酰胺水凝胶软组织填充剂在整形外科中的应用［Ｊ］.实用美容整形外科杂志，１９９８；９（３）：１２５

29曹孟君，尹卫民，英捷尔法勒医用软组织填充材料使用方法［Ｊ］.实用美容整形外科杂志，１９９８；９（４）：２１９

30曹孟君.聚丙烯酰胺水凝胶在纤维包膜挛缩病例中的应用［Ｊ］.实用美容整形外科杂志，１９９９；１０（６）：２８６

31高景恒.医用聚丙烯酰胺水凝胶在我国的研究与应用［Ｊ］.实用美容整形外科杂志，１９９９；１０（６）：２８１

32ＮｉｅｃｈａｊｅｖＩ.ＬｉｐＥｎｂａｎｃｅｍｅｎｔ：ＳｕｒｇｉｃａｌＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓａｎｄＨｉｓｔｏｌｏｇｉｃＡｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］.Ｐｌａｓｔ Ｒｅｃｏｎｓｔｒ ｓｕｒｇ.２０００；１０５（３）：１１７３

收稿日期２０００－０７－０１