癌症的靶向基因

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恶性肿瘤严重危害人类的生命健康，当传统的治疗方法如手术、化疗、放疗等，对很多中晚期肿瘤患者束手无策时，生物治疗就成为必需的手段。基因治疗即其中之一，它是将基因通过载体转入患者体内，从而达到治疗和预防疾病的目的。

虽然肿瘤的基因治疗在整个基因治疗的临床方案中占63％以上，但迄今为止在临床上仍无重大突破。这是由于基因治疗缺乏靶向性，基因的转染率和表达量都很低。同样用病毒治疗恶性肿瘤也成为研究的热点，如腺病毒ONYX－015、CV706，虽然也取得了某些进展，但没有重大突破，其原因是病毒治疗虽有靶向性，转染率也不低，但杀伤率较小。为此，我们提出癌症的靶向基因一病毒治疗策略，即以溶瘤病毒作为基因的表达载体(所谓溶瘤病毒即病毒只特异性地在肿瘤中复制而在正常细胞中不复制)，将溶瘤病毒治疗与基因治疗各自的优势相结合。其疗效既比单用基因治疗好，也比单用病毒治疗好，是今后基因治疗与病毒治疗的新趋势。目前，围绕此策略开展的一系列研究工作，正在不断深入之中。

癌症的靶向基因――病毒治疗

这一策略的基本方法是：将肿瘤特异性增殖病毒(溶瘤病毒)作为载体，在其中插入抗癌基因。我们使用的是经过改造的腺病毒载体，它可特异性地导向肿瘤，本身就有一点治疗作用，而且可特异性地在肿瘤中复制数百至数千倍，使所携带的基因也能特异性地在肿瘤中增殖数百至数千倍。

肿瘤的靶向基因――病毒治疗，要求病毒载体本身能特异地在肿瘤细胞内复制，从而靶向地杀死肿瘤细胞。我们的ZD55(将腺病毒ElB区删除55Kda基因而成)及Ad．TERT(用人的端粒酶的逆转录酶hTERT启动子取代腺病毒E1A基因自身的启动子构建而成)系统即如此，如在其中再加入各种抗癌基因，就构建成ZD55－基因及Ad．TERT－基因。ZD55－基因及Ad．TERT－基因在正常细胞中比在肿瘤细胞中的复制能力显著升高，而在正常细胞，如MRC5、WI－38t等，则复制能力下降很多。肿瘤的基因一病毒治疗另一优点是其所携带的外源基因的表达量能随病毒的复制和增殖而大大提高。实验结果显示，我们构建的ZD55－1L－24抗癌能力比美国已进入临床lI期的基因治疗产品Ad－lL－24要高100多倍。

在ZD55及Ad．TERT系统中可加入很多抗癌基因。肿瘤抑制基因有p53、Rb、HCCS１(肝癌)、LFIRE(肝癌)、PinXl(肝癌)、LKBl(肺癌)、TSCLl(肺癌)、Cyld、PTEN(多种癌症)、RASSFIA(肺癌、肝癌)、MnSOD等；细胞凋亡诱导基因有IL－24、TRAIL、Smac、Caspase3等；免疫调节因子有GM－CSF、IL－2、IL－12、CD40L、MIP－3a、IP－10、IL－24等；血管生成抑制因子有K5、PEDF、SFLKl、sFlt－1、VEGI、endostatin、Angeostatin、IL－24等；自杀基因有tk、cd等；抗过氧自由基离子的基因有MnSOD；针对不同凋亡抑制蛋白(IAP)的有X－lAP、C－lAPl、CLAP2、Survivin and Bruce等不同的RNAi。