抑郁症治疗药物发展

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摘 要 抑郁症是一种常见的精神疾病，危害严重。随着对抑郁症发病机制研究的深入，抑郁症治疗药物快速发展，目前已取代了传统心理治疗而居主导地位。本文就抑郁症治疗药物现状和发展作一综述。

关键词抑郁症 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 单胺氧化酶抑制剂

中图分类号：R749.053；R971.43 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)06-0267-03

The progress of antidepressants

Jiang Yu-long1，Zhao Chong-bo2*

（1. Department of Neurology，the 2nd People’ s Hospital of Lianyungang city in Jiangsu province，Lianyungang，222006；2. Department of Neurology，Huashan Hospital affiliated to Fudan University，Shanghai，200040）

ABSTRACTDepression is a common psychological disorder，which seriously impairs people’ s daily life. With the increasing understanding of pathogenesis of depression，the studies on medicines for the treatment of depression have been progressing rapidly. Currently，medical therapy has been playing a key role in the treatment of depression instead of conventional psychotherapy. This article reviews the progress in medications of depression.

KEY WORDSdepression；selective 5-hydroxytryptamine reuptake inhibitor；monoamine oxidase inhibitor

抑郁症是一种常见的情感性精神障碍，主要表现为长时间情绪低落或悲观自责，严重者可出现自杀念头和行为。据世界卫生组织（WHO）统计，抑郁症已成为世界第四大疾病，预计到2020年将成为仅次于冠心病的第二大疾病。国内于1982年和1993年进行了两次精神疾病流行病学多地区调查，结果分别发现躁郁性精神病的终生患病率为0.76/1 000和0.83/1 000[1]。抑郁症对患者的身心健康、家庭和社会有严重危害，如何有效防治成为各国公共卫生事业面临的重大挑战。随着对抑郁症发病机制研究的深入，抑郁症治疗药物快速发展，目前已取代了传统心理治疗而居主导地位。本文就抑郁症的治疗药物现状和发展作一综述。

1抑郁症治疗药物

1.1神经递质再摄取抑制剂

1.1.1选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）

大量研究表明，抑郁症患者的中枢和外周5-HT水平下降，5-HT缺乏引起抑郁症是目前较为公认的假说。SSRI的作用机制是：选择性地抑制突触前膜吸收突触间隙的5-HT，从而使5-HT在突触间隙处的浓度增加，产生抗抑郁作用。由于此类药物不良反应较少，患者耐受性好，因而是目前应用最广的抗抑郁药物。第一个SSRI氟西汀于1988年在美国上市，其与随后上市的帕罗西汀、舍曲林、伏氟沙明和西酞普兰被合称为治疗抑郁症的“五朵金花”。

SSRI可用于三环类药物治疗无效的患者，而且其耐受性也较三环类药物好。虽然三环类药物在重症抑郁患者中的疗效优于SSRI，但由于可诱发躁狂状态，对双向抑郁症患者的疗效不及SSRI。而对有躯体症状或疼痛明显的抑郁症患者，SSRI的疗效不及三环类药物或去甲肾上腺素再摄取抑制剂。多数SSRI都有改善强迫症状的循证医学依据，故可用作伴强迫观念的抑郁症患者的首选治疗药物。

虽然帕罗西汀和西酞普兰能在更大剂量范围内阻断多巴胺再摄取、理论上可增强抗抑郁作用，但诸多临床试验并未提示不同SSRI间存在明显的疗效和耐受性差异。不过，不同的SSRI仍有其自身特点，在实际应用时需予以关注。氟西汀活性代谢产物的半衰期比其它SSRI长，有利于每天服用1次的给药方式，依从性好，可减少患者忘记服药的后果和减少SSRI停药综合征的出现。但对双向情感障碍者需慎用，因为其代谢产物存留于人体内数周可使从抑郁转为躁狂的患者的躁狂状态加重。艾司西酞普兰是S-西酞普兰的草酸盐，起效较快，易于被患者接受。

对于儿童或青少年抑郁症患者，氟西汀是首选用药，且多项临床试验的研究结果较为一致。近期发表的TADS研究显示，氟西汀无论是单用、还是联用认知行为疗法都能有效改善病情[2]。而对西酞普兰、伏氟沙明或舍曲林，已有的临床研究结果并不一致。以西酞普兰为例，von Knorring等[3]开展的一项RCT研究没有发现西酞普兰和安慰剂之间的疗效差异，但近期的一项开放性研究却表明西酞普兰可使患者的《儿童抑郁评分量表――改良版（CDRS-R）》评分获得改善[4]。

1.1.2去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（NRI）

NE在脑中表达不足也被认为是抑郁症的重要发病机制。非选择性的NRI包括去甲丙咪嗪、马普替林和去甲替林，它们因也具有抗胆碱能作用，故不良反应较多，临床应用有限。选择性的NRI主要是瑞波西汀，属二环吗啉衍生物，能通过高度选择性地抑制神经元突触前膜NE的再摄取来增强中枢神经系统的NE功能，对其它受体亲和力低，不良反应较少。瑞波西汀的抗抑郁疗效与SSRI相当，但有研究表明对极重症患者的社会功能（social function）改善优于氟西汀[5]。

1.1.35-HT和NE再摄取双重抑制剂（SNRI）

SNRI通过阻滞神经突触前膜对5-HT和NE两种神经递质的再摄取、增强中枢5-HT和NE的功能而发挥强效抗抑郁作用，老药有阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪和多虑平等传统三环类药物。其中，丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症；阿米替林和多虑平具有镇静和抗焦虑作用，可用于激越和焦虑状抑郁症；氯丙咪嗪可用于具有强迫症的抑郁症。新三环类药物美利曲辛有抗抑郁作用，与抗精神病药三氟噻吨组合成复方能提高疗效且起效较快。

较新的SNRI有文拉法辛、米那普仑和度洛西汀。文拉法辛治疗重症抑郁的疗效优于SSRI（如氟西汀）和三环类药物。近期发表的一项国内研究表明，文拉法辛、米氮平或帕罗西汀都可改善难治性抑郁症患者的症状，但三药之间的疗效没有显著差异[6]。度洛西汀的疗效与帕罗西汀、艾司西酞普兰和氟西汀等SSRI相当[7]，但治疗慢性疼痛、糖尿病性疼痛以及原发或继发于抑郁症的疼痛均有效。一项荟萃分析比较了米那普仑与氟西汀、伏氟沙明和帕罗西汀等SSRI的疗效，结果提示它们对重症抑郁的总体疗效相当[8]。

1.1.4其它神经递质再摄取抑制剂

安非他酮抑制NE和多巴胺再摄取，对5-HT系统没有直接作用，总体疗效与三环类药物和SSRI相似，但引起恶心、腹泻、嗜睡和障碍的不良反应少于SSRI，可作为SSRI治疗疗效欠佳患者的附加治疗药物。米氮平属哌嗪氮 类衍生物，为强力α2-肾上腺素能受体阻断剂和5-HT受体抑制剂，对组胺H1-受体也有一定程度的拮抗作用，故镇静作用增强，有利于改善抑郁症患者的睡眠障碍，且引起障碍或睡眠障碍的不良反应也少。

奈法唑酮阻滞5-HT受体和5-HT再摄取，疗效与SSRI相当，障碍和睡眠障碍等不良反应也少，但有潜在的肝损害危险，可用于治疗产后抑郁、重症抑郁或伴焦虑药物抵抗型重症抑郁。曲唑酮为三唑吡啶类抗抑郁药，选择性抑制5-HT再摄取和微弱阻止NE的再摄取，对多巴胺、组胺和胆碱无作用，可用于治疗各种抑郁症、包括有研究推荐用于老年性抑郁症治疗。

1.2单胺氧化酶抑制剂（MAOI）

1.2.1不可逆性MAOI

传统的不可逆性MAOI包括苯乙肼、反苯环丙胺和异卡波肼，均非选择性地阻断单胺氧化酶A和B，抗抑郁效果与三环类抗抑郁药物相似。由于这些药物具有广泛的药物相互作用和患者在服用时需严格限制酪胺的摄入以防止高血压危象，故不作为一线抗抑郁药物使用。帕金森病治疗药物司来吉兰也属不可逆性MAOI。早在20世纪90年代就有研究表明，大剂量司来吉兰可以改善难治性老年抑郁症患者的病情[9]。而近期研究还表明，司来吉兰经皮肤给药长期治疗重症抑郁安全、有效[10]。

1.2.2可逆性MAOI

吗氯贝胺为选择性和可逆性单胺氧化酶A抑制剂，可提高脑内NE、多巴胺和5-HT水平。与不可逆性MAOI相比，吗氯贝胺具有不受食物酪胺影响、抑酶作用快、停药后酶活性恢复快等特点，可用于治疗各型抑郁症，对三环类药物治疗无效的患者也可试用。

1.3增效及辅助药物

1.3.1情绪稳定剂

锂盐属抗躁狂药物和情绪稳定剂，可防止躁狂或抑郁的复发，在双相抑郁症治疗中的疗效优于安慰剂，但用于重症抑郁治疗未显示有明显疗效。锂盐是比较有效的增效药物，在单用抗抑郁药物无效的患者中，半数以上加用锂盐后病情获得改善[11]。抗癫痫药物拉莫三嗪能减少谷氨酸能活性，可用于重症抑郁的增效治疗，也可用于预防双相情感障碍中抑郁症的复发。其它情绪稳定剂包括丙戊酸、双丙戊酸和卡马西平，也可用于双相情感障碍的躁狂症治疗。

1.3.2抗精神病药物

有研究认为，抑郁症患者存在中脑边缘系统多巴胺功能失调和受体功能低下，这为临床上联用抗精神病药物提供了理论基础。典型抗精神药物包括氯丙嗪、氟奋乃静和氟哌啶醇等，主要通过阻断多巴胺D2-受体发挥作用；非典型抗精神药物有氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等，主要通过拮抗5-HT2A受体发挥作用。临床上常联用抗精神病药物和抗抑郁药物治疗伴有精神病症状的抑郁症；非典型抗精神病药物也可用于治疗抵抗的重症抑郁和双相情感障碍[12]。但此时需注意典型抗精神病药物的诸多不良反应、尤需警惕恶性综合征的发生。

2抗抑郁药物的选择

目前国内还未抑郁症的治疗指南，有关一线抗抑郁药物的选择主要还是依据已有的循证医学证据和临床实践经验。一般来说，对儿童或青少年患者应首选氟西汀；对65岁以下的成年患者可选择SSRI、NRI或SNRI；对65岁以上老年患者推荐选择SSRI。此外，双相抑郁症患者应联用抗抑郁药和情绪稳定剂治疗；伴精神病症状患者应联用抗抑郁药和非典型抗精神病药治疗；对伴强迫观念患者应选用SSRI；对伴惊恐发作患者应选用SSRI。

3结语

近20多年来，新型抑郁症治疗药物不断涌现，为临床医生治疗抑郁症提供了有利的武器。然而，对于种类繁多的抗抑郁药物，现并没有充分证据表明它们在治疗方面存在明显的疗效差异。目前评价抗抑郁药物的价值主要还是根据不良反应和性价比。由于缺乏具体可操作的指南，临床医生主要选择不良反应相对较少和价格相对便宜的药物对患者进行治疗。另外，抑郁症与其它疾病一样，存在明显的个体治疗差异，其原因复杂多样，年龄、抑郁症类型和基因组的差异可能是重要因素。因此，继续寻找疗效更好的药物和进行个体化治疗仍将是今后抑郁症药物治疗的主要发展方向。

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（收稿日期：2011-02-01）