尼莫地平生产技术分析

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【中图分类号】R917 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2010）11-0121-01

【摘要】目的:考察水溶性联合载体在增加难溶性药物的溶出速率上是否优于单一载体,并制备速释型固体分散体。方法:分别用PEG 6000、泊洛沙姆Poloxamer 188及二者不同比例联合做载体制备尼莫地平与载体比为1∶4的固体分散体。X射线衍射法观察尼莫地平在分散体中的分散状态,并通过体外溶出试验考察其溶出速率。结果:X射线衍射固体分散体中尼莫地平一部分呈分子状态分散,另一部分呈微晶状态分散。体外溶出试验中分散体的溶出速率明显快于原料药及物理混合物。结论:联合载体制备的固体分散体的溶出速率比单一载体的固体分散体快。

【关键词】尼莫地平；固体分散体；X线衍射；体外溶出速率

通常受溶出速率限制的药物,根据Whitney-Noyes方程,溶出速率随分散度的增加而增大[1]。尼莫地平能选择性作用于脑血管而广泛应用于缺血性脑血管疾病的治疗,目前又发现其具有许多临床新用途。但该药为水难溶性药物,溶解度小和较强的肝首过作用,致使口服生物利用度低,故增加该药的体外溶出速率,提高其生物利用度具有十分重要的意义,近两年有关尼莫地平固体分散体的研究未见报道。本研究分别以PEG 6000(简写为PEG)、泊洛沙姆Poloxamer 188(简写为Po)为载体及二者不同比例联合作载体制备尼莫地平固体分散体,观察联合载体中不同载体比的固体分散体间、单一载体与联合载体的固体分散体间、固体分散体与相应物理混合物及原料药的体外溶出速率,并配合X射线衍射技术进行物相分析,进行速释制剂的制备。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药XD-3A型X射线粉末衍射仪(日本岛津);ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);UV-754紫外可见分光光度计(上海分析仪器厂);尼莫地平(天津中央制药厂);PEG 6000(上海浦东高南化工厂);Poloxamer 188(上海医药工业研究院);所有试剂均为分析纯。

1.2 样品的制备

（1）固体分散体的制备 采用熔融法。按处方量准确称取载体及原料药(药物:载体= 1∶4,W/W),先将载体置蒸发皿中,于70℃水浴加热至熔融,再加入尼莫地平,并不断搅拌至形成均一透明液体,迅速置冰水浴上冷却,同时剧烈搅拌,待完全固化后,置冰箱冷冻层放置1h后,取出放真空干燥箱中,待脆化取出粉碎,过80目筛保存备用。联合载体(Po∶PEG=0∶4、1∶1、1∶3、1∶7、1∶15、1∶24、1∶39及4∶0,W/W)固体分散体的制备操作同上。

（2）物理混合物的制备 按处方准确称量一定比例的PEG、Po及尼莫地平(均过80目筛),按等量递增原则于乳钵中混匀,保存备用。

（3）X射线粉末衍射分析[2]:工作条件:Cu靶;高压强度30 kV,管流20 mA;狭缝0.6°、1°、0.3°;纸速2 cmomin-1,时间常数0.1×20;测速2°/min。分别对尼莫地平原料药、PEG、Po、物理混合物、固体分散体Po∶PEG=1∶1、1∶7、1∶15及1∶39进行X射线粉末衍射分析。

（4）含量测定：①确定测定条件[3]:用pH6.80磷酸盐缓冲液(含10%乙醇)配制成浓度为10 mgoL-1的尼莫地平溶液及45 mgoL-1的PEG、Po溶液,于波长200~400 nm处扫描得吸收光谱。尼莫地平在波长239 nm及361 nm处有最大吸收,其中在波长239 nm处吸收较强,且辅料在波长239 nm处吸收度均小于0.01,故选定239 nm作为测定波长。②标准曲线的绘制:准确称取尼莫地平置棕色容量瓶中,加溶出介质配制成1、2、4、6、10及14 mgoL-1浓度的尼莫地平标准液,于波长239 nm处测定吸光度A。将实验数据进行回归分析,得回归方程为:A=-0.0 126+0.058 8C (r=1.000 1)。回归方程表明,尼莫地平在1~14 mgoL-1范围内浓度与吸光度呈良好线性关系。③含量测定:精密称取约相当于尼莫地平10 mg的固体分散体,置100 ml容量瓶中,加溶出介质溶解定容,摇匀,过滤,精密量取滤液1.0 ml,置10 ml容量瓶,加溶出介质定容,摇匀,测吸光度A,由标准曲线方程计算尼莫地平含量,平均含量为(101.20±0.89)%。

（5）体外溶出度实验。按《中国药典》(1995年版二部)附录中规定的桨法测定。转速为(100±1)r/min,温度恒温在(37±0.5)℃,溶出介质为pH6.80磷酸盐缓冲液(含10%乙醇) 900 ml。精密称取固体分散体(约相当于10 mg尼莫地平),直接置入溶出杯中,即开始计时,分别于一定时间取样5 ml,立即补充等温等体积溶出介质,滤液经0.8μm微孔滤膜过滤后,于波长239 nm处测定吸光度A,以标准曲线方程计算累积释药百分率(%)。

2 结果

X射线粉末衍射结果 尼莫地平在6.5°、12.3°、12.8°、14.2°、15.4°、17.2°、19.5°、20.3°、23.9°、24.8°、26.3°有特征衍射峰。PEG和Po均在19.2°、23.3°、26.2°、26.8°有特征衍射峰。Po∶PEG (1∶39) -尼莫地平物理混合物除显示PEG和Po特征峰外,尚显示尼莫地平6.5°、12.3°、12.8°、17.2°、19.5°、20.3°、24.8°、26.3°的衍射峰,但峰强度较尼莫地平原料药小许多。1∶1、1∶7、1∶15、1∶39(Po∶PEG)与尼莫地平(4∶1)固体分散体除显示PEG和Po的特征峰外,尚显示尼莫地平12.3°、12.8°、17.2°、20.3°、24.8°、26.3°的衍射峰。结果显示尼莫地平原料药t50大于1 000 min,尼莫地平固体分散体的体外溶出度明显快于其物理混合物,t50分别为19.90 min和1 000 min。

作者单位：150008 哈药集团制药六厂（黑龙江 哈尔滨）