基质金属蛋白酶-9与急性冠脉综合征的关系

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【中图分类号】R541.4 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)11－0229－01

【关键词】基质金属蛋白酶；急性冠脉综合征；急性心肌梗死；动脉粥样硬化。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinates，MMPs）是细胞外基质(extracellar matrix，ECM)降解的主要介质。目前已发现的MMPs家族成员有20多种。MMP -9又称明胶酶B，能持续降解间质的纤维类胶原，在ECM胶原重塑过程中具有重要作用，本文仅对MMP -9与急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）的关系做一简要综述。

1 MMP-9的结构功能、活性调节

MMP -9基因定位于20q11.2-q13.1，有13个外显子，编码92ku蛋白。MMP-9是降解Ⅳ型胶原的最主要成员之一, 其主要底物包括明胶、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型胶原等。基因转录水平调节是最主要的调节，MMP-9基因的启动子内包含多种转录因子结合位点，如肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β。MMP-9的激活机制尚未完全明了，目前公认的是“半胱氨酸开关”学说。

2 MMP-9与急性冠脉综合征

ACS包括不稳定心绞痛（unstable angina pectoris, UAP）、无ST段抬高的急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)（大部分演变为非Q波MI），ST段抬高的AMI（大部分演变为Q波MI），及急性缺血性心源性猝死，是危害人体健康的主要原因之一。

2.1 MMP-9与冠状动脉粥样硬化斑块破裂的关系的相关研究: 目前认为，不稳定斑块的破裂是ACS发病的病理基础。对动脉粥样硬化（artherosclerosis，AS）高胆固醇血症兔模型的动脉损伤处分离的细胞进行培养，证实这种明胶水解活性主要来源于单核细胞分化的巨噬和泡沫细胞，提示斑块中巨噬及泡沫细胞进一步分泌MMP，在斑块破裂中起重要作用［1］。Inokub等［2］发现AMI病人冠脉循环中MMP-9和TIMP-1浓度显著高于正常对照组，证实了在ACS中存在活动性的斑块破裂。但大动脉内MMP-9和TIMP-1水平与对照组比无差异。

2．2 MMP-9与MI后心肌损害之间关系的相关研究: 研究表明，MI愈合过程中ECM的损害和丧失是MI后心室重塑的一个决定因素。而存在于心肌中的MMPs能降解所有的心肌ECM，是心肌基质重塑的始动因素。Pomanic等［3］在兔心梗模型中通过酶谱分析梗死心肌组织1―14天内MMPs的变化发现，MI24小时之内就有MMP-9的表达。有趣的是，Wilson等［4］通过顺序检测绵羊MI模型的MI区（1区），过度区（2区）及远离MI区（3区），在2区增加小于3+/-2%。这项独特的研究发现MI后心脏的几何学变化与MMPs水平相关。Ferroni等［5］研究发现，既往患过AMI的病人血中MMP-9水平和炎症的体液标志与年龄、性别和动脉粥样硬化症主要危险因子相同但除外动脉粥样硬化疾病证据和既往史的对照组相比明显升高，发现MMP-9，CRP，IL-6，和纤维蛋白原直接相关，Logistic回归分析显示即使在接受心血管药物治疗后的MI病人MMP-9也与CRP相关，表明血清MMP-9水平可能是已知的冠脉疾病病人的一个新的炎症标志物和为临床提供一个斑块活动的指标。Kalela等［6］把冠脉照影术结果与血清MMP-9水平比较后发现，MMP-9水平在 3支病变组>2支病变组>1支病变组，各组差别显著。hsCRP及MMP-9水平可能与冠心病严重程度相关［7］。

2．3 MMP-9与MI后心肌缺血再灌注损伤的研究: 人们很早就注意到缺血的心肌再灌注时可引起一系列心脏与血管的不良事件，被称为缺血再灌注损伤。Kaden等报道，AMI病人在症状发作后6小时内成功再灌注后，血清MMP-9浓度在由左室照影决定的大面积MI中比适中MI明显升高，而且，MI后一周返回基线；TIMP-1水平在大面积心梗缓慢升高且6个月返回基线；MMP-9/TIMP-1在两组显著增加且48小时返回基线。这些数据表明MMP-9在AMI早期可能发挥了病理生理作用。Romanic等研究发现MMP-9敲除能防止缺血再灌注后的无复流现象，且心梗面积也显著缩小。MMPs引起心肌缺血再灌注损伤的机制还不清楚，有待进一步深入研究。给予MMPs抑制剂可能是避免缺血再灌注损伤的有效方法。

问题与展望

如前所述，引起ACS的真正原因是易损斑块的破裂，所以传统的根据血管造影来判断病变的严重程度的方法受到质疑，寻找一种简单又精确的判断易损斑块的方法是当务之急。血管内超声检查虽然敏感且特异性很强，但因为是有创方法，加之价格昂贵，尚未广泛开展。MRI可精确显示斑块的结构，据报道是一种很有希望的手段。在血中寻找斑块易损标记物的尝试从未停止，MMPs很有希望成为斑块易损的标记，因为单一的标记物其敏感性及特异性有限，所以联合检测多种标记物将有助于提高诊断的准确性。综上所诉， AS斑块薄弱处发现活性的MMP-9。AMI和UAP病人循环中MMP-9水平升高。给予MMPs抑制剂可以有效减轻MI后的许多心血管并发症。表明MMP-9不仅与斑块不稳定性有关，而且与MI后的心肌修复过程等密切相关。MMP-9在ACS中发挥的作用还有待进一步的研究与探索。

参考文献

［1］ 张俊峰，葛恒，郭炳诗，邵琴，王长谦。细胞外基质金属蛋白酶诱导因子在巨噬细胞和泡沫细胞中的表达J. 上海交通大学学报（医学版），2006，3（26）：225-228.

［2］ Inokubo Y, Hanada H, Ishizaka H,et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome. Am Heart J, 2001, 141(2):211-7.

［3］ Etoh T, Joffs C, Deschamps AM,et al. Myocardial and interstitial matrix metalloproteinase activity after acute myocardial infarction in pigs. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2001,281(3):H987-94.

［4］ Wilson EM, Moainie SL, Baskin JM,et al. Region- and type-specific induction of matrix metalloproteinases in post-myocardial infarction remodeling.Circulation,2003,107(22):2857-63.

［5］ Ferroni P, Basili S, Martini F, et al. Serum metalloproteinase 9 levels in patients with coronary artery disease: a novel marker of inflammation.J Investig Med， 2003，51(5):295-300.

［6］ Kalela A, Koivu TA, Sisto T,et al. Serum matrix metalloproteinase-9 concentration in angiographically assessed coronary artery disease. Scand J Clin Lab Invest,2002,62(5):337-42.

［7］ 董解菊，李真，何作云。高敏C反应蛋白作为冠心病危险因子的临床应用价值［J］.国外医学临床生物化学与检验分册，2005，26（4）：6972699

作者单位：116001 大连医科大学附属第一医院急诊科