中药产品“多维结构过程动态质量控制技术体系”构建与应用(Ⅰ)
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇中药产品“多维结构过程动态质量控制技术体系”构建与应用(Ⅰ)范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
[摘要] 安全性是中药（制剂）产品质量控制的重要组成部分，是临床用药的重要保证。目前2010年版《中国药典》对中药的质量控制多是针对中药效应指标性成分。中药制剂从原料药到产品需要经过许多环节，每一步都会对制剂的安全性产生影响。笔者综合并分析了中药制剂制备过程中引发安全性的一些因素，阐述“多维结构过程动态质量控制技术体系”在中药质量安全性方面的重要作用。中药（制剂）产品质量与安全性密切相关，因此，控制与安全性相关的物质基础是中药（制剂）产品质量控制的重要组成部分。实行对中药制剂由原料到产品的过程动态的质量控制，将中药质量安全控制深入到微观层面，为今后中药制剂的现代化发展打下坚实基础。
[关键词] 中药（制剂）；多维结构过程动态质量控制；组分结构理论；质量控制；安全性
[收稿日期] 2013-05-09
[基金项目] 国家自然科学基金项目（81202906）；江苏省自然科学基金项目（BK2012491）；江苏省中医药领军人才项目（2006）
[通信作者]贾晓斌，教授，研究员，博士生导师，Tel：（025）85608672，Fax：（025）85637809，E-mail：jxiaobin2005@hotmail、com
[作者简介] 顾俊菲，硕士研究生，主要研究方向为中药物质基础，Tel：15895841636，E-mail：gujunfei0123@126、com
中药现代化发展必须围绕着“安全、有效、可控”的现代药品三大基本要求。随着中药（制剂）的大量应用以及相关研究，中药（制剂）的质量已经得到很大的提高，但中药（制剂）的安全性问题却未能引起足够的重视，特别是重金属、真菌霉素、农药残留检测标准和技术与国际标准差距甚远。常规中药制剂安全性评价方法基本与化学药相同，仅表现在某些项目和剂量设计要求的差别。中药制剂的生产是一个复杂的过程，涉及多个生产环节且影响因素较多，倘若生产中任何一环节出现问题，均可对制剂产品的安全性构成影响。目前，如何科学全面地评价中药制剂产品的安全性以保证中药的临床用药，没有形成一套与其相对应的且适合中药自身特点的质量控制技术体系。因此，基于中药物质基础的“组分结构理论”，构建符合中药整体性特点的“多维结构过程动态质量控制技术体系”，对中药制剂从原料到产品的过程动态进行多维质量控制以保证中药制剂的安全是非常必要的。
1“多维结构过程动态质量控制技术体系”对中药制剂产品安全性控制
1、1中药制剂产品安全性控制体系的现状
现行的中药制剂产品质量控制只是通过检测和控制某些指标性成分来判断制剂的有效性，但是只检测某些指标性成分难以真正反映该中药制剂所体现的整体疗效。而且当前的中药质量控制对中药安全性的要求都很模糊，判断该中药是否符合药典的质量标准只要判断其中指标性成分和毒性成分含量是否达标。目前，我国中药制剂质量是通过收载于药典的国家药品标准来进行制剂质量控制的，其与安全性有关的主要要求是：①主要药物必须进行有效成分含量的定量测定；②有毒药材必须进行限量测定（规定最高限量）。此外，对中药的重金属含量及污染问题也进行了研究，但是药典规定的质量标准中往往只规定了最低安全限量标准，并没有规定明确的安全范围，这是很不合理的。极少是针对中药中有毒成分和无效杂质的含量进行控制的，就更不用说针对中药组分以及组分中各成分的含量多少做进一步要求，这也是完全不合理的。对中药材及饮片并没有进行系统的安全性研究，也没有提出和制定安全用药剂量和合理的限度范围，因此需要制定内源性有毒成分和外源性重金属及有害残留物（农药残留、二氧化碳、真菌毒素、溶剂残留等）控制的方法、限度，以提高对中药安全控制水平。
缺乏一套完整严格的且适合中药制剂自身特点的质量控制技术体系，成为当今社会制约中药产业发展并走向国际化的瓶颈和核心技术问题之一。
1、2 因中药质量控制缺陷所引发的安全性问题
中医药以独特的理论体系和实践经验，充分展示了其安全有效、防病治病的作用。中药制剂更是克服了传统中药携带不便起效慢等缺陷，在临床上应用广泛且取得了较好的疗效。但近年来频繁发生的中药不良反应事件，如日本的小柴胡汤事件，欧洲的马兜铃酸事件，新加坡马来西亚的黄连事件等[1]，及国内马兜铃酸事件、复方芦荟胶囊汞含量超标事件等，表明现行中药质量控制模式已无法有力地保证中药的有效性和安全性。而且近年来一系列中药不良反应的报道使人们对中药的安全性产生了怀疑。国家药品不良反应监测中心2010年中药不良反应监测数据显示，在所有中药制剂中注射剂出现的安全事件最多。2005年，“葛根素注射液” 因引起大量的发热反应被暂停使用， 其主要是因为疗程过长，药物累计引起的毒副作用；2006年，“鱼腥草注射液”[2]等也因严重不良反应被暂停使用，鱼腥草注射液不良反应是由于表面活性剂聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温-80）造成的；2008年，黑龙江省完达山制药厂生产的“刺五加注射液”在储存过程中染菌产生严重不良反应，而被紧急通告暂停使用；2009年，“双黄连注射液”则可能因为其中的致敏物质造成的过敏反应又被通告暂停使用。此外如齐二药事件以及塑化剂――邻苯二甲酸酯类污染药品事件等负面报道层出不穷，中药制剂的安全性问题越来越受到社会各界的关注和重视。因此对中药安全性的评价应予以重视。对中药不良反应的认识，也不能再局限于传统文献记载的那些有毒中药上，必须吸收、借鉴、研究现代药学研究成果和临床不良反应的报道，开展中药安全性评价工作，扩大中药毒副作用和不良反应的监测范围，把对安全性的控制深入到中药制剂的各个环节，以减少中药的不良反应事件。
中药自身的毒性或潜在的毒性因素所引起的毒副反应，药物相互作用和配伍禁忌以及临床用药的不合理等均能引发中药制剂的安全性问题，其中尤以中药制剂自身因素最为重要，中药制剂自身的因素又涉及中药制剂本身的局限性以及质量问题。质量问题又涉及药材基源、处方组成、精制纯化、辅料、剂型、制备工艺、储运[3]等各个方面。
1、3多维结构过程动态质量控制技术体系
中药物质基础是多成分构成的，多种成分并不是简单的堆积，而是形成一个有序的整体，中药发挥药效就是这样一个整体的协同作用，仅用指标性成分控制中药质量自然是完全不科学的。活性物质群是中药或中药复方物质基础的核心构成之一，这些活性物质群按照一定比例配伍组合，作用于多个靶点，经多途径的整合作用，呈现多效性，因此中药物质基础的构成是有序的整体，具有“3个层次多维结构”[4-5]。
在该理论基础的前提下，将其引入中药的质量控制体系中，创建多维结构过程动态质量控制技术体系，对中药的质量控制从宏观到微观的整体系统的控制，从组分的层面到“组分构成”层面，针对组分及组分中各有效成分含量的合理结构在中药的质量控制方面做进一步的规定。从原料到产品即药材、制剂全部环节、工艺关键点、中间体（中药制剂原料）、成品，进行的多层次动态过程质量控制，以获得质量稳定均一的终成品。“多维结构过程动态质量控制技术体系”对中药制剂产品安全性控制示意图见图1。
图1 “多维结构”过程动态质量控制技术体系中对安全性质量控制
Fig、1 The control of security in "multi-dimensional structure & process dynamic quality control system"
2 与安全性相关的物质基础特性
2、1 原药材本身因素
干扰中药制剂质量的首要因素就是中药材的自身原因。中药材寄生虫、重金属含量、农药残留和中药材所含有的有毒或有害物质是影响中药材安全性的主要因素。中药材从种植到药材入库，涉及多个技术环节，哪个环节操作不得当，都可能造成损失或影响药材产品的质量。以东北道地药材龙胆为例，虽然现在龙胆人工栽培的试验研究取得了非常显著的成果，很大程度上缓解了北龙胆供应紧张的情况，但仍然存在着许多问题。龙胆种子极不耐储藏，种子的质量受储藏方法的影响很大。种子本身带有病菌以及病虫害严重，在龙胆种植过程中过多的依赖于使用农药（甚至使用高残留农药）来防治，这很容易导致农药残留严重超标。丹参药材质量受栽培地块、田间管理技术、采收时间、加工干燥方式的影响较大，宜注意栽培与初加工各环节[6]。直观比较电化学振荡指纹图谱，也会发现不同产地莪术饮片差异较明显，而温莪术饮片和原药材之间差异较小。电化学振荡图谱特征数据的主成分分析和聚类分析均将样品分为4类[7]。
此外中药材所含的有效成分和毒性成分也会因其基源不同有所差异，这也是直接影响中药安全性的原因。例如中药白头翁来源于16种不同植物，它们的有效成分和毒性成分也存在较大差异，如果在应用时不慎重选择就容易引发中毒反应。五加皮分为北五加皮和南五加皮，北五加皮中有一定的毒性，却不含有效成分刺五加苷B，南五加皮没有毒，所以一旦在使用上南、北五加皮不分，误服北五加皮则可能导致中毒死亡，这就给临床用药带来不安全隐患。药材本身所含有的毒性成分、农药残留、无机离子等，这些成分/组分都是中药制剂“安全性相关的物质基础”的构成部分，严重影响中药制剂产品的安全性，制约其在临床的使用。
原药材在储藏过程中若对温度、湿度、空气、日光等控制不当会引起中药材变质，影响中药制剂的安全性。对牛膝等易霉类中药材，需严格控制其水分和储存场所环境的干燥；丁香、砂仁等芳香类中药材，因其含有挥发油，则需与没有香味的中药材分别储藏，防止串味；对于枸杞等含糖类较多的中药材，需置于冷藏库中储存，避免因其温度、湿度过高而出现发软发黏等变质现象。因此，必须定期对中药材存储场所进行检查，对发现的问题随时进行整改，不断提高药材储存水平，从根源上保证中药材的质量[8]。
2、2复方制剂中各药物成分间的相互作用
中药大多是复方，中药复方的疗效受物质基础决定，由多种组分及多种成分构成，中药复方的效用是按各药材本身的药性和药材与药材之间的配伍关系，复杂成分通过多途径、多靶点的整合调节作用而实现的。在复方中各组分相互作用的过程中其毒性成分也难免会产生或者增加。黄连是一味在中医处方配伍中应用十分广泛的中药，具有清热燥湿、清心除烦、泻火解毒的重要功效，含有黄连的复方中药制剂在生产提取过程中，小檗碱与其他药物如甘草、黄芩等配伍时其所含成分之间易形成难溶于水的沉淀物，影响制剂的有效性和安全性[9]。中药注射剂成分复杂，与其他药品配伍时容易引起浑浊、变色和沉淀等现象，主要原因包括混合后pH发生了变化；两药品配伍影响到助溶剂或稳定剂的作用，从而使药物的溶解度改变、导致药物分解或沉淀；阳离子药物与阴离子药物配伍，药物有效成分被氧化或还原；药物的溶解或溶胶状态被破坏等[10]。中药注射剂与其他药物配伍不当不仅不能提高疗效，而且会使药效降低甚至毒性增加，引发药物不良反应。例如，将复方丹参注射液与低分子右旋糖酐注射液混合进行静脉滴注时，常会引起过敏反应。
2、3辅料对安全性的影响
制剂辅料在中药制剂中具有独特的作用和地位，是构成药物制剂必不可少的辅助成分，但在药物安全、有效使用中往往不能受到足够重视，但事实证明，在一系列中药制剂不良反应的事故中，罪魁祸首正是辅料[11-14]。在新修订的2010年版《中国药典》中，关于药用辅料的定义是，生产药品和调配处方所使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面进行了合理评估并且包含在药物制剂中的物质，定义中就特别强调了对辅料的安全性评估[15]。
2、3、1辅料本身有一定毒副作用对药品安全性的影响 理论上讲，药用辅料应是没有药理活性的，但是物极必反，药用辅料也是不可以无限制使用的，有些药用辅料本身就具有一定的毒副作用。了解辅料本身的毒副作用，才能在处方设计时正确使用辅料，确定正确合理的使用方法和使用剂量，避免辅料的毒副作用影响药品的安全性。如亚硫酸盐是一类很早就广泛使用的口服制剂或注射剂中的抗氧剂。然而，亚硫酸盐直接进入血液系统对机体是有一定毒性的。据统计，约有5%的哮喘患者对亚硫酸盐敏感，产生类似哮喘的过敏症状，如喘息、呼吸困难等；微量亚硫酸盐能延长活化凝血酶原的时间，并降低尿激酶溶纤蛋白活性，病人在几分钟内即可发生过敏反应，特别是对患者肝功能产生影响，导致转氨酶升高，严重的有可能引发肝细胞坏死[16]。
2、3、2药用辅料与主药组分间相互作用对药品安全性的影响 理想的药用辅料中应该没有能与药物成分相互反应的物质，但是实际上辅料与药物成分间的相互反应是不可避免的，因此药用辅料自身也是有配伍禁忌的，有些配伍禁忌可能使药物的治疗效果降低，有些甚至可能产生有毒物质直接威胁到药品的安全性，对于这些配伍禁忌，在中药的质量控制过程中就应引起足够的重视，尽量避免该类配伍禁忌的发生。如吐温-80是注射剂和口服液体制剂的常用增溶剂和乳化剂，其用于注射剂会引起休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等多种过敏反应，这些不良反应一直都未引起足够的重视，直到2006年有“中药抗生素”之称的鱼腥草注射液因严重不良反应而被紧急叫停，实验研究发现，无论植物提取的鲜鱼腥草油还是干鱼腥草油，只要加入1%的吐温-80，马上就会引发实验豚鼠和犬的阳性反应，而加入其他的助溶剂则不会发生阳性反应[16]。
2、3、3 辅料中的杂质对药品安全性的影响 药用辅料的纯度也直接影响药物制剂的质量、稳定性和安全性。杂质的存在会使辅料药物不易混合均匀，从而影响药品的质量。另外，有些辅料杂质成分不清楚，可能与药物有配伍变化禁忌或本身存在着安全隐患，从而影响药品的稳定性、有效性、安全性。齐二药事件里的辅料丙二醇就是因为纯度不高，导致了严重的后果。还有许多药品生产企业为降低成本，用工业辅料代替药用辅料，忽略了辅料对制剂质量的重要作用，使公众用药存在很大的安全隐患。辅料中的杂质对药物制剂质量的影响是显而易见的，杂质本身在使用环境下产生的药理作用是不确定的，给产品的安全性带来很大隐患。同时，杂质间还可能发生化学反应，产生无法确定的新杂质，这些新的杂质又可能进一步与药物或杂质再发生新的作用，一系列不确定的反应加剧了中药制剂产品的安全隐患。有些辅料品种的杂质会直接对人体健康构成威胁，如卵磷脂中的溶血磷脂、吐温中的环氧乙烷和维生素c抗氧剂被氧化后的毒性杂质、乳糖中的残存蛋白都容易导致不良反应[17]。
2、3、4其他药用辅料因素对药品安全性的影响 其他因素方面，如人为的使用假辅料或对辅料功能性的错用也对药品安全性产生重要影响。同一种辅料，往往有不同的规格，不同规格在药物制剂中的用途也不同，如果错用了将对药品的质量和安全性造成严重危害。如非离子表面活性剂泊洛沙姆，其相对分子质量从1 000到1万以上，具有多种规格，但是能用于静脉乳剂的乳化剂的只有泊洛沙姆188这一种规格，因为泊洛沙姆188具有无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性及不引起溶血的优良性质，而且其制备的乳剂能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性，若在制备过程中选用了其他规格的泊洛沙姆将会引起溶血反应，严重影响中药注射剂的安全性[18]。
药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分，在制剂剂型和生产过程中都起着关键性的作用。它不仅赋予药物一定剂型，并且与提高药物疗效，降低毒副作用紧密关联。因为药用辅料是与中药制剂中的活性物质一起参与体内代谢过程的，所以它对安全性的影响也是不容忽视的。
2、4中药精制纯化过程对安全性的影响
中药的精制纯化对中药制剂的安全性影响也极其重要。这是因为中药制剂与化学制剂不同，中药制剂大多来源于天然植物、动物及矿物，其成分较为复杂，因此只有通过一定的加工提取才能降低或是消除药物的毒性或副作用，从而提高药物的安全性，使服用后既能达到应有的疗效，又不致产生不良的反应[19]。
炮制减毒是保障毒性中药临床安全应用的重要途径，中药材经过炮制，外形会发生一定的改变，在化学组成方面也会发生改变，从而使中药性质与功效的随之改变，最终达到减毒增效的目的[21]。例如若对生半夏、附子等炮制不当则会明显导致中药的毒性成分难以完全清除，进而造成中药制剂不良反应事件发生机率的增加[20]。采用醋煮法比较大戟属根类有毒中药京大戟、甘遂、狼毒炮制前后的毒性变化，结果表明，经醋制后三者均可显著降低肠蠕动及巨噬细胞释放NO的能力，同时说明对大戟属根类有毒中药进行炮制解毒与缓和肠蠕动及减少炎症反应有关[22]。
中药提取纯化可提高有效成分浓度、去除无效杂质、去除部分有毒成分，在中药制剂产品加工前期保证直接原料的安全性。龙葵生物碱中的澳洲茄边碱和澳洲茄碱具有较好的抗肿瘤活性，采用乙醇回流法提取龙葵药材，控制提取分离条件能从龙葵药材中分离纯化得到纯度大于95%的澳洲茄边碱，减少无效杂质，大大提高龙葵治疗肿瘤的活性[23]。不同提取方法对中药的提取率有很大影响，直接影响所得提取物的纯度，对中药制剂的安全性也带来较大的隐患。实验发现分别采用静态热回流提取法、动态热回流提取法、超声波辅助提取法、微波辅助提取法提取秦艽中龙胆苦苷，结果发现动态热回流提取法对其提取率最高，其次是静态热回流提取法，而超声波辅助提取法和微波辅助提取法对其提取率相对较低[24]。
3结语
中药现代化进程中对中药制剂产品的评价、筛选，以及临床试验等阶段和过程，都是围绕“安全”和“有效”2个方面进行的。保证中药制剂质量不仅要针对有效物质进行严格质量控制，同时与安全相关的物质基础的控制也应引起足够的重视。常规中药制剂安全性评价方法基本与化学药相同，仅表现在某些项目和剂量设计要求的差别。中药产品“多维结构过程动态质量控制技术体系”的构建为中药制剂提供了一套适合中药自身特点的质量控制技术体系，其核心之一就是针对安全性相关的物质基础进行质量控制，保证中药的临床用药安全，进一步推进中药现代化进程。
[参考文献]
[1] 雍菁、 中药安全性思考[J]、 临床合理用药杂志， 2011， 4（21）： 98、
[2] 梅全喜， 曾聪彦、 试论中药现代化与中药安全性[J]、 临床药物治疗杂志， 2009， 7（2）： 23、
[3] 王国强，房吉祥，马艳芹，等、 影响中药饮片质量因素分析[J]、 中国现代中药， 2012， 14（12）： 56、
[4] 贾晓斌， 陈彦， 李霞， 等、 中药复方物质基础研究新思路和方法[J]、 中华中医药杂志， 2008， 23（5）： 420、
[5] 蒋俊， 贾晓斌， 陈斌，等、 基于组分结构假说构建中药药性矢量结构方程[J]、 中草药， 2012， 43（3）： 422、
[6] 林蔚兰， 邓乔华， 卢绵，等、 影响丹参药材质量因素考察[J]. 中药材，2008， 31（5）： 638、
[7] 孙长海， 王瑜，徐明亮， 等、 不同产地莪术电化学振荡指纹图谱的研究[J]、 中国现代应用药学，2010，27（10）：912、
[8] 刘源才，冯声宝，贺友安、 中药材的质量控制与创新[C]、 兰州：2012海峡两岸暨CSNR全国第10届中药及天然药物资源学术研讨会，2012、
[9] 秦延讯， 郭春景、 黄连在复方中药制剂提取中应该注意的问题[J]、 光明中医，2008， 23（5）： 595、
[10] 叶爱琴， 王建平、 中药注射剂的不良反应与上市后再评价[J]、 医药导报， 2006， 25（12）： 1338、
[11] 江涛， 葛勤， 黄林清、 中药不良反应概述[J]、 中国药业， 2008， 17（5）： 64、
[12] 欧阳春华、 鱼腥草注射液引起不良反应的机理探讨[J]、 中国药事， 2008， 22（5）： 435、
[13] 傅丕毅， 崔峰， 代群、 药害事件频发的拷问[J]、 望， 2006， 47： 8、
[14] 杨锐， 孙会敏， 于丽娜， 等、 药用辅料对药品安全性的影响[J]、 药物分析杂志， 2012， 32（7）： 1309、
[15] 罗明生， 高天惠， 宋民宪、 中国药用辅料[M]、 北京： 化学工业出版社， 2006、
[16] 姚金成， 刘颖， 饶健， 等、 引起不良反应的常见中药辅料及监管对策[J]、 中国药房， 2012， 23（5）： 1424、
[17] Vidya S， Dane O K、 Effect of magnesium stearate on the content uniformity of active ingredient in pharmaceutical powder mixtures [J]、 AAPS Pharm Sci Technol，2002， 3（3）： 19、
[18] 崔福德、 药剂学[M]、 6版、 北京：人民卫生出版社， 2010： 262、
[19] 杨锦生、 中药不良反应纂要[J]、 中华中医药学刊， 2012， 30（6）： 1380、
[20] 马新华、 简述半夏炮制的体会[J]、 陕西中医，2010， 31（5）： 595、
[21] 孟祥龙，郭晓慧，张朔生、 基于TG-DTG的祖师麻甘草制的炮制机制研究[J]、 中国中药杂志， 2012， 37（23）： 3558、
[22] 邱韵萦， 郁红礼， 吴皓， 等、 大戟属根类有毒中药醋制前后的毒性比较研究[J]、 中国中药杂志， 2012， 37（6）： 796、
[23] 唐朝辉， 张岩， 李娜， 等、 澳洲茄边碱提取纯化工艺及其抗肿瘤作用的研究[J]、 中国中药杂志， 2011， 36（16）： 2192、
[24] 赫彩琴， 冷晓红， 郭鸿雁、 不同提取方法对宁夏六盘山栽培秦艽中龙胆苦苷提取率的影响[J]、 西北药学杂志， 2013， 28（1）： 13、
Establishment and application of "multi-dimensional structure and process
dynamic quality control technology system" in preparation products of
traditional Chinese medicine（Ⅰ）
GU Jun-fei1，2， FENG Liang1， ZHANG Ming-hua1，3， WU Chan1，2， JIA Xiao-bin1，2，3*
（1、 Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Meteria Medica under State Administration of
Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China；
2、 College of Pharmacy， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；
3、 School of Pharmacy， Jiangsu University， Zhenjiang 212013， China）
[Abstract] Safety is an important component of the quality control of traditional Chinese medicine （TCM） preparation products， as well as an important guarantee for clinical application、 Currently， the quality control of TCMs in Chinese Pharmacopoeia mostly focuses on indicative compounds for TCM efficacy、 TCM preparations are associated with multiple links， from raw materials to products， and each procedure may have impacts on the safety of preparation、 We make a summary and analysis on the factors impacting safety during the preparation of TCM products， and then expound the important role of the "multi-dimensional structure and process dynamic quality control technology system" in the quality safety of TCM preparations、 Because the product quality of TCM preparation is closely related to the safety， the control over safety-related material basis is an important component of the product quality control of TCM preparations、 The implementation of the quality control over the dynamic process of TCM preparations from raw materials to products， and the improvement of the TCM quality safety control at the microcosmic level help lay a firm foundation for the development of the modernization process of TCM preparations、
[Key words] traditional Chinese medicine preparations； multi-dimensional structure and process dynamic quality control system； component structure theory； quality control； safety
doi：10.4268/cjcmm20132103