酯类前药及其应用

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摘要：前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或者化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。本文结合国内外研究进展对前药原理在羧酸酯类前药、甘油酯类前药、磷酸酯类前药、氨基酸酯类前药、磺酸酯类前药中的应用进行简单介绍。

关键词：酯类前药；原理；应用

【中图分类号】R962 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)08-0281-01

药物在人类健康上起着重要的作用，新药研发也是一项浩大的工程，目前新药研究主要以开发那些结构类型已知，疗效近于或优于现有同类产品的药物作为主攻方向[1]，前药是最常用的优化手段之一。人体内存在大量的酯水解酶，这为药物的酯化提供有利条件，因而酯类前药有广泛的载体。近年来, 酯类前药的研究工作越来越受到重视, 其优势也逐渐展露出来[2]。本文结合酯类前药研究现状对几类酯类前药进行阐述。

1 羧酸酯前药

羧酸酯前药在体内经羧酯酶水解或在一定条件下自行水解。通过对药物的酯化，改变药物的极性，增加药物溶解性，改善药物稳定性，对提高药物的生物利用度具有明显效果。例如黄酮类药物灯盏乙素具有扩张血管、增加动脉流量等作用, 临床上主要用于心脑血管等疾病的治疗。但其难溶于水，口服生物半衰期短，绝对生物利用度低限制其利用。通过将灯盏乙素分别与溴乙烷、苄溴以及N,N-二乙基氯代乙酰胺生成其乙酯、苄酯、羟乙酰胺酯衍生物后有所改善，其中羟乙酰胺酯对酶最敏感对水也最稳定，与灯盏乙素相比生物利用度提高了1.58倍。

2 甘油酯前药

甘油是前药中广泛应用的一类载体，有很好的生物相容性，无毒，无刺激。甘油酯前药在减轻口服抗炎药对胃肠道的刺激方面效果明显。非甾体抗炎药广泛应用于治疗关节炎等慢性炎症，但其对胃肠有强烈的刺激作用和溃疡作用。而在阿司匹林羧基上连接1，3-二酰基甘油，并且酰基碳链长度在4-12时，其甘油酯前药不会刺激肠胃并有必要的活性。诺氟沙星脂溶性弱，不能很好穿过细胞膜达到富集，生物利用率只有30-40%。将其与1,3-二酯甘油酯前药，其在氯仿中的亲脂性提高了1.7倍，而且稳定性好，释放缓慢；更容易穿过细胞膜，有效提高了生物利用率[3]。

3 磷酸酯前药

磷酸基是核酸和细胞膜的重要组成部分，大量存在于人体内，是对人体无害的内源性物质, 它能够提高药物水溶性并向细胞内转运, 是一个优良的载体分子。磷酸酯类前药由磷酸基与羟基相连而得，具有提高药物选择性、掩蔽药物不适气味、提高药物稳定性、生物利用度等作用，将磷酸单酯前药进一步处理成磷酸盐类衍生物，又可以克服其水溶性差点缺点。例如，CA4磷酸酯(CA4P)是从非洲植物中提取出的血管损伤剂（VDA)类抗肿瘤药前体，与CA4相比，水溶性增强, 此外有研究还发现CA4P的选择性的大大提高[4]。

4 氨基酸酯前药

氨基酸酯前药由药物与氨基相连而得，在体内经酶催化分解为原药和氨基酸，氨基酸为人体必需物质，同时核苷类药物氨基酸衍生物又可以成为小肠寡肽转运蛋白PepT1的底物，而且氨基酸在生理pH环境下通常以离子形式存在，具有相当好的水溶解性。因此，将氨基酸作为前药设计合成中的前体，可既不牺牲药物水溶解性能，又增加药物的膜渗透性能，提高生物口服利用度。此外，氨基酸是两性电解质，不同pH下极性电荷不同，可根据需要而制成不同剂型，同时可以延长氨基酸链，形成多肽，拓宽氨基酸载体的应用范围。例如，张 伟等在修饰灯盏乙素苷元时，合成了盏乙素苷元4’-L广氨基酸酯，而理化性质得到改善[5]。

5 磺酸酯前药

药物分子中的羟基或酚羟基经磺酰化后，形成磺酸酯前药。磺酸应用最多是苯磺酰。在一些立体药物中，苯磺酰基在前药中可能与其较大的空间结构有关，通过优化其药效学构象可以增加分子的可极化率和变形性，使药物更利于被靶标的识别[6]。为提高染料木素的生物利用度和活性，利用前药原理，合成了一系列磺酸酯类前药。通过大鼠静注给药和灌胃木质素磺酸酯后体内药物代谢实验，发现其生物利用度明显提高[7]。

6 展望

在药物使用过程中，经常遇到药物溶解度不够、生物利用度低等问题。利用酯类前药原理对一些含有羟基（如醇和酚）、羧基、氨基药物进行改造是一种非常好的方法。通过成酯的方法做成前药，往往能够提高药物的膜通透性，改善药物动力学特征，提高生物利用度。今天，随着药物的发展，特别是天然药物的发展，大量具有特殊功能的药物被发现，但其往往存在一定缺陷，因而对一些有特殊性质而未被广泛应用于临床上的药物，通过修饰形成酯类前药对克服这些缺点和扩大其使用具有重要意义。

参考文献

[1] 尤启东.药物化学[M].化学工业出版社,2008

[2] 王欣,罗维早.探索酯类前体药物[J].重庆中草药研究,2008,1:43

[3] Suneela Dhaneshwar,Kunal Tewar.Diglyceride prodrug strategy for enhancing the bioavailability of norfloxacin[J].Chemistry and Physics of Lipids,2011,164: 307-313

[4] 张璇,张健存.抗肿瘤新药-Combretastatin A4磷酸酯[J]. 中国药房,2007,18(10):779

[5] 张伟,邢凤晶. 灯盏乙素苷元4’-L氨基酸酯前药的合成[J].贵阳医学院学报,2011,36(2):115-118

[6] 彭游,赵文红.新型大豆苷元磺酸酯抑制血管平滑肌细胞增殖活性[J]. 新广西植物,2011,31(6):847

[7] 彭游，刘新强. 新型染料木素磺酸酯的前药判定与大鼠体内生物利用度[J]. 天然产物研究与开发,2012, 24:35-41