载脂蛋白E基因多态性与神经系统疾病关系的研究进展

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【摘要】载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是人体血浆中广泛存在重要载脂蛋白之一，具有与脂质和受体结合的功能，在脂质代谢、维持胆固醇平衡中起到关键作用，同时也参与神经系统的正常发育生长过程及其损伤后修复。近年来相关研究发现，ApoE基因多态性可能与Alzheimer病、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、多发性硬化、帕金森病、精神分裂症、脊髓损伤有着密切的关联性。本文将对近年来国内外专家学者对ApoE基因多态性与神经系统疾病关系的研究进展作一简要综述，阐述ApoE基因多态性的作用，对这些疾病的诊断与治疗有重要的意义。

【关键词】载脂蛋白 E；基因多态性；Alzheimer病；脑卒中；多发性硬化；帕金森病；精神分裂症；脊髓损伤

载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE) 是一种多态性蛋白，含精氨酸较多，并且也是一种糖蛋白[1]。首先由Shore等人从正常人的极低密度脂蛋白 ( very low density lipoprotein, VLDL ) 中发现的[2]，ApoE主要存在于VLDL、乳糜微粒 ( chylomicron, CM)及 CM残基和某些高密度脂蛋白亚型中，是低密度脂蛋白 ( low density lipoprotein, LDL )受体、VLDL受体和 LDL受体相关蛋白等的配体，主要在肝脏和大脑中合成 ,在中枢神经系统（CNS）主要是由星形胶质细胞所产生 ,在周围神经系统中主要通过巨噬细胞合成。ApoE可通过调节胆固醇及其脂类物质的储存和再分布，并且影响血浆脂蛋白的代谢 ,同时参与组织修复、抑制血小板聚集，具有免疫调节和抑制细胞增殖以及老年性痴呆的病理生理过程 ,在神经系统的正常生长过程及损伤后的修复中发挥作用[3] 。本文将ApoE基因多态性与神经系统疾病的关系予以综述。

1ApoE基因多态性

Utermann等于1975年首先观察到ApoE的多态性，并且利用等电聚焦电泳和SDS-PAGE可以确认ApoE的多态性[4]，其后又被直接检测的cDNA序列所证实。ApoE有三种构体（isoform）ε2、ε3和ε4。有的人只含有一种主要异构体，即为纯合子；另一些人可含两种主要异构体，即为杂合子。1981年Zannis根据ApoE表型提出ApoE基因模型，认为ApoE的合成是由位于一个基因位点上的三个等位基因所控制，即ε2、ε3和ε4，每一个等位基因对应于一个主要异构体产生三种纯合子（ε2/2，ε3/3，ε4/4）和三种杂合子（ε2/3，ε2/4，ε3/4）共六种常见表型，另外还有极少见的异构体。由此可见，人群中一般可有六种不同的表型（phenotype）。通常认为，次要异构体是由主要异构体翻译后，经唾液酸糖化修饰后转变而来。其中，ApoE3/3型又称野生型。ApoE的氨基酸序列的112位和158位两种氨基酸残基即精氨酸（Arg）和半胱氨酸（Cys）的交换决定了异构体的种类。ApoEε4在这两个位置上都是Arg；ApoEε2都是Cys；112位为Cys和158位是Arg者为ApoEε3异构体，在人群中，基因频率分布最高的是ApoEε3，ApoEε3/3表型分布约为70%[5]。

2ApoE基因多态性与神经系统疾病的关系

2.1ApoE基因多态性与Alzheimer病

Alzheimer病（Alzheimer’s disease,AD）在中枢神经系统( central nervous system, CNS)的病理学主要特征为尸检可见患者脑组织内出现细胞外的ADβ-淀粉样蛋白(-βamyloid,Aβ)老年斑及细胞内的神经原纤维缠结(neuro-fibrillary tangles,NFT)形成。并且患者大脑皮质Aβ老年斑和NFT的形成是诊断AD的金标准[6]。ApoEε4等位基因于10余年前已被众多研究确立为AD的危险因素[7]，且有研究表明，ApoE基因频率和表现型具有种族和地域的差异性。携带 ApoEε4等位基因患者AD的危险性增加却发病趋于年轻化，纯合子和杂合子不存在明显差异性，AD存在的危险性都将有所增加[8]。从而认为ApoEε4等位基因可能是 AD的危险因素，同时研究证实在基因型方面AD患者所携带的ε4等位基因的主要形式为 ε3／4杂合子型 ，而不是 ε4／4纯合子型。有关研究表明，亚洲的AD患者 ApoEε4等位基因出现的频率较多数欧洲和北美人低。且ApoEε4 是散发性AD和晚发家族性AD的主要危险因子，所以ApoE基因测试可以作为AD的辅助诊断，对于无症状的晚发型AD人群评估其发生率尤为适用[9]。

2.2 ApoE基因多态性与缺血性脑卒中

普遍研究认为，脑动脉粥样硬化是缺血性脑卒中（ischemic stroke）的病理基础。随着ApoE在动脉粥样硬化中的作用逐渐被认识 ，近年来国内外学者对ApoE及其基因多态性与缺血性脑卒中的关系做了大量的相关研究。诸多研究表明ApoE基因多态性与缺血性脑卒中的发生密切相关，Jin等[10]实验结果表明，缺血性脑卒中组和正常对照组ApoE基因型以ε3/3为多，缺血性脑卒中组ε3/4基因型、ε4等位基因频率均明显高于正常对照组，提示ε4可能是缺血性脑卒中遗传易感因子，但也有研究[11-13]认为ApoE基因中ε4等位基因与缺血性脑卒中无明显关系，这些研究表明，ApoE基因多态性可能与地域种族差异具有相关性。一般多支持ApoE基因为缺血性卒中的危险因素。

2.3 ApoE基因多态性与出血性脑卒中

国内外对ApoE基因与出血性脑卒中（hemorrhagic stroke）相关性研究的结果存在较大的差异性，对ApoE是否影响脑出血的发生存在不同的观点。淀粉样血管变性是老年人脑叶出血的主要病因，淀粉样蛋白沉积能使血管中层变薄，内膜增厚，从而血管的完整性受到损害，导致血浆蛋白侵入, 血管呈纤维蛋白样坏死, 进而容易诱发脑出血。而ApoE和淀粉样变性有很大的关系, Sudlow等发现[14],ε2和ε4通过不同的机制促进淀粉样脑血管病相关的脑出血。ε4可增加淀粉样蛋白沉积,与其导致的脑出血的预后及再出血有关；而ε2等位基因促进含淀粉样蛋白的血管发生血管病理变化,最后出现破裂,与首次出血的早发年龄有关联性。Woo等[15]相关研究发现ε4等位基因系脑叶出血患者相对独立的危险因素。但也有学者认为ApoE基因多态性与一般意义上所认为的脑出血无直接相关性[16]。这些研究结果的差异性可能与出血性脑卒中致病因素的复杂性及研究方法的差异有关。

2.4 ApoE基因多态性与多发性硬化

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是中枢神经系统（CNS）慢性进行性炎性脱髓鞘疾病，病理特征表现为中枢神经系统脱髓鞘、多灶性炎症、神经胶质增生、轴索缺失，病灶常累及侧脑室周围白质、脑干、脊髓、小脑及视神经[17-18]。由于CNS中只能合成ApoE载脂蛋白，且无法自身合成胆固醇，并且只能通过ApoE的介导来转运胆固醇，从而使神经轴突获得合成膜或髓鞘所必需的脂质。因此，ApoE在多发性硬化患者CNS轴突损伤、修复和其完整性的维持中起到重要的作用。研究表明[19] ,ApoE多态性与神经元生长发育具有密切相关性，在VLDL存在时ApoEε3异构体能够同时促进神经元的扩展和分化，ApoEε4异构体则不能。ApoE基因变异不仅对于多发性硬化的易感性具有影响作用，还会影响它的病程进展和疾病的严重性。ε4基因携带者病情较严重,ε2基因携带者则病程易于缓解。但相关研究均未发现ApoE基因多态性与MS发病有关。随着研究的深入，若能证实ApoE基因多态性与MS早期进展或临床病程易于由缓解-复发型转变为进展型具有相关性，那么对ApoE基因的检测将有助于临床上给予高危MS患者早期进行干预性治疗。

2.5 ApoE基因多态性与精神分裂症

由于精神分裂症患者（Schizophrenic Patients，SP）存在认知功能缺损方面的表现，并且存在神经元丧失及脑结构异常，已有相关证据显示[20-21]，精神分裂症患者大脑左侧额叶皮层BA9、46 区域的ApoE基因含量显著高于正常人，ApoE基因水平的改变可能与SP的病理具有相关性。Amold等[22]研究发现ApoEε4 携带者发病较早。Martotell等[23]发现携带ApoEε4 的女性患者发病则较携带其他基因型提早4年，且往往以阴性症状为主，提示预后不佳。相反，携带ε3 的精神分裂症患者发病年龄较晚[24]。

2.6 ApoE基因多态性与脊髓损伤

脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)不仅严重威胁人类健康，也给社会和家庭带来沉重负担。虽然通过一系列的治疗方法不同程度上缓解了SCI的病理改变．但其后果仍不可避免地造成了病人截瘫。人们对于ApoEε4与脑损伤相关性关注较多，但与脊髓损伤的相关性研究较少，一项研究发现[25]，ApoEε4可能延长脊髓损伤患者住院康复及运动恢复的时间。但载脂蛋白E基因在脊髓损伤的作用可能是复杂的，需要更为深入的研究。另一项有关脊髓损伤的实验动物研究发现[26]，试验中ApoE基因蛋白上调，且至少持续3周以上，表明ApoE基因可能起到修复损伤的作用。同时预测ApoEε4等位基因在脊髓损伤的机械组织损伤、出血性损伤、缺血性损伤病理变化类型恢复中可能具有不同的作用机制。

3展望

APoE基因多态性和与Alzheimer病、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、多发性硬化、帕金森病、精神分裂症、脊髓损伤等疾病的相关性已成为临床研究及关注的重点。目前的研究有时会出现不一致的结论，这可能与人群选择、疾病诊断以及种族和地区差异性有关。相信随着ApoE基因研究的不断深入，ApoE与这些神经系统疾病的相关性将进一步得到阐明。ApoE基因多态性与疾病的相关性已经成为近年研究热点，深入研究ApoE基因多态性与神经系统疾病的关系，对预防及早期诊断神经系统疾病、探讨其发病机制、筛查高危人群、探索新的治疗措施、减少死亡率具有重要意义。

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作者简介：

刘学春，男，硕士研究生

通讯作者：汪青松，男，主任医师，教授，博士生导师，研究方向：老年性痴呆，脑血管病

资金项目：全军医药卫生科研基金课题（06MA51）