注意缺陷多动障碍儿童服用单剂量哌甲酯后脑电α波的变化

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【摘 要】 目的:通过观察注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)儿童服用单剂量哌甲酯后其脑电α波的变化,及其用药后是否达到正常水平,探讨ADHD的神经病理机制。方法:本研究为自身对照研究。所有ADHD儿童来自于北京大学精神卫生研究所门诊,正常儿童来自北京大学精神卫生研究所附近学校,各110例。应用脑电超慢涨落分析技术(encephaloflutuographtechnology,ET) ,对符合DSM-Ⅳ中ADHD 诊断的患儿在服用哌甲酯前及服药后(10 mg)2 h 及性别、年龄与之匹配的健康对照的脑电信号进行分析处理。结果:(1)用药后:主频明显变快[(8.97±0.94)Hz vs.(9.40±0.99)Hz ,P=0.000];各导联8 Hz优势几率明显下降[(27.08±13.04)%vs.(23.50±13.66)%,P

【关键词】 哌甲酯;注意缺陷伴多动障碍;α节律;自身对照研究

中图分类号:R749.94 文献标识码:A 文章编号:1000-6729(2009)008-0584-06

doi:10.3969/j.issn.1000-6729.2009.08.011

注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD) 是儿童期常见的精神卫生问题,其核心症状包括注意缺陷、冲动及活动过度,患病率高达3%～5% ,严重影响患者的家庭、社交关系以及学业水平[1] 。因此,目前ADHD已成为重大公共卫生问题。哌甲酯是ADHD 治疗中最常用的中枢兴奋性药物,可减轻ADHD患儿的核心症状,改善认知功能,提高学业表现[2]。目前哌甲酯于中枢神经系统的作用确切机制尚不清楚,已有的证据表明,其主要作用部位在大脑皮层和包括丘脑在内的皮层下结构,通过促进某种神经递质(如:儿茶酚胺、多巴胺等)的释放、抑制其再摄取和/或抑制单胺氧化酶的活性来增强神经递质活性,从而刺激那些控制注意、觉醒度、抑制过程的脑区[3]。

由于哌甲酯起效快,服药后0.5 h开始起效,2 h后药物浓度达到峰值,能够迅速改善ADHD的核心症状。针对哌甲酯以上作用特点,单次服用哌甲酯观察其对脑功能的影响成为可能。本研究应用脑电超慢涨落分析技术(encephal of lutuog raph technology,ET)技术检测单次服用哌甲酯(10 mg/次)前后两种状态ADHD患儿的脑功能,观察ADHD患儿对药物的反应性及其用药后是否达到正常水平,并结合其药理学研究,以促进ADHD病理机制的研究。

1 对象与方法

1.1对象

ADHD组:所有病例来自于北京大学精神卫生研究所门诊(2000年1月-2002年12月),经主治医师以上的精神科医师确诊均符合DSM-Ⅳ中ADHD 诊断,共110例,其中男90例(81.8%),女20例(18.2%);年龄7~16岁,平均(11±2)岁。排除儿童精神分裂症、情感障碍、精神发育迟滞、癫闲及脑器质性疾病。入组患儿均未服用过中枢兴奋剂。

健康对照组:来自北京大学精神卫生研究所附近学校,共110人,按年龄(相差 ≤ 1岁)和性别与ADHD儿童1∶1配对,年龄7~16岁,平均(11±2)岁,全部经儿童心理卫生问卷筛查、部分经精神科医师问诊,排除ADHD、神经系统器质性疾病、广泛发育障碍、精神发育迟滞、精神病。

所有受试监护人均签署知情同意书。

1.2 方法

受试者在进行检查前,保证状态平稳,一周内未服用过下列药物(如:感冒药、镇静剂、兴奋剂等),剔除前一晚睡眠欠佳、空腹、躯体不适等情况。ADHD儿童于服用哌甲酯前、服药后2 h 各采集一次脑电图,服药剂量为10 mg;健康对照采集一次脑电图。

受试者采取舒适坐位,在安静、清醒、闭眼状态下,应用中国华阳国际技术公司生产的HY9212 型脑电超慢涨落分析仪,采集并分析脑电图。数据采集按国际10/ 20 系统,选用F3 、F4 、C3 、C4 、P3 、P4 、O1 、O2 、F7 、F8 、T5 、T6 共12 导,放置头皮电极,进行单极引导,以双耳连线(A1+A2) 为参考电极,前额正中(PFz) 接地保护。采样频率256 Hz ,带通为0.5~30 Hz,时间常数0.3 s,放大倍数20000～50000 。记录脑电图,时间为18 min。

采集信号经A/ D 转换后脑电超慢涨落分析程序分析处理,对α频段的功率进行扫描,计算α波6个频段(8 、9 、10 、11 、12 、13 Hz) 呈现优势振荡的几率称优势几率,即各成分出现的几率,反映该成份在α系统中的地位和作用) 。α波竞争图是由主频与辅频构成,主频是指α波频段中的优势振荡成分,亦即α波各成分中出现几率最大的波,其他成分称为辅频(其中此优势成分又称为次频) 。这是各振荡频率竞争及协同的结果,是通过脑自组织的机制而实现的。根据公式熵值Q = H/ Hmax ,其中H=-Σpi.logpi ,本试验中pi 为8 、9 、10 、11 、12 、13 Hz各成分所占的优势几率,求出熵值,可以定量说明α波能量分布特征,并可以此为指标评定受试者的α波有序化程度。如熵值高,则表明为α波能量分布不集中、有序度低、脑自组织能力差。

1.3 统计方法

进行配对t检验、独立样本t检验、对非正态分布资料进行配对样本Wilcoxon检验、两样本Mann-Whitney U检验。计算用药前后熵值平均值差别的效应量(Effct Size)以评价差别的程度。Effect Size由两组均数的差除以两组合计标准差来计算。一般而言,Effect Size 在0.2 或以下,说明差异程度很小,0.5具有中度差异,0.8 或以上说明差异程度较大。

2 结 果

2.1ADHD儿童服药前后α波涨落竞争图各指标比较

2.1.1主频比较

采用配对t检验,比较服药前后主频变化,结果显示用药后主频明显变快[(8.97±0.94)Hz vs.(9.40±0.99)Hz;t= 5.267,P

2.1.2全脑平均优势几率比较

用药后8 Hz全脑平均优势几率明显下降;11Hz、13Hz全脑平均优势几率明显增加;10Hz全脑平均优势几率呈上升趋势(P= 0.06)(见表1)。

2.1.3各脑区各成分优势几率比较

用药后各导联8Hz优势几率明显下降;各导联10 Hz优势几率均上升,在F4、O1、O2、F8导联差异有统计学意义(P

2.1.4 熵值(Q)比较

采用配对t检验比较服药前后熵值变化:用药后全脑平均熵值(Qm)均明显降低(P

2.2ADHD儿童用药后与正常儿童α波涨落竞争图各指标比较

2.2.1主频比较

采用配对t检验,比较服药前后主频变化,用药后主频明显变快,用药后为(9.40±0.99) Hz,健康对照为(9.67±0.92)Hz,差异有统计学意义(t=-5.267,P

2.2.2全脑平均优势几率比较

用药后8 Hz全脑平均优势几率虽有增加,但与健康对照组差异仍有统计学意义(P0.05)(见表4)。

2.2.3各脑区各成分优势几率比较

用药后8 Hz各脑区优势几率虽有增加,但与健康对照仍有差异(P0.05)。

2.2.4α波主、次频及其能量分布比较

ADHD儿童用药前8 Hz、9 Hz、10 Hz优势几率差异均无统计学意义(P>0.05),无主次之分,α波能量分布分散、低平;用药后接近于健康对照儿童,主频为10 Hz,次频为9 Hz,α波能量分布主要集中于10 Hz和9 Hz,8 Hz 优势几率明显低于9 Hz和10 Hz 优势几率,差异有统计学意义(P

2.2.5熵值(Q)比较

用药后全脑平均熵值和各导联熵值均下降。C3、C4、P3、P4、T5、T6导联熵值下降,且与健康对照之间差异消失(P> 0.05),总熵值与F3、F4、O1、O2、F7、F8导联熵值虽下降,但仍明显高于健康对照(P

3 讨 论

3.1 ADHD儿童服药后主频变快、慢α波减少、脑有序度提高

本研究显示:ADHD患儿服用哌甲酯后主频明显提高;慢α波8 Hz全脑平均优势几率明显下降、10 Hz优势几率明显上升,尤以右额、有颞前、双侧枕部为著;熵值由72%降至69%,α波能量分布也较服药前集中。

本研究结果与以往多数研究结果一致,ADHD患儿服用哌甲酯后皮层兴奋性提高、脑电图改善,快波增加[4-6]。Loo 等(1999)检测了10例(男8例,女2例)ADHD儿童一次服用哌甲酯10 mg后脑电图的变化,结果显示有7例(70%)脑电图明显改善,全脑θ波减少,额叶β波增多,且脑电图改变与CPT的改善呈正相关,因中枢兴奋剂可提高皮层觉醒功能,同时脑电图改善,作者提出利用EEG可预测ADHD患儿对哌甲酯的反应[4]。Chabot 等在应用定量脑电图的研究中发现,与正常儿童相比,ADHD 患儿的平均α波频率慢化[7],α波慢化提示大脑皮层的低觉醒状态,从而导致皮层下中枢释放,结果产生多动症症状[8]。从神经电生理角度来看,α波是在丘脑节律点驱动下皮层间的相互作用产生的,是正常人清醒状态时脑电图的特征性波形,与觉醒状态有关。本实验用药后患儿慢α波(8 Hz) 优势概率下降及主频提高,可能是哌甲酯提高皮层觉醒功能、改善认知功能、增强注意力的电生理基础[4] 。

熵值是表示某一系统中能量集中程度的大小,也就是对系统本身组织程度和有序性的度量。本研究中熵表示α波间的能量涨落是分散在各个频率成分上(即8 、9 、10 、11 、12 、13 Hz) ,还是集中于某一频率成分上。当熵值接近1 时,各频率成分不分主次,其优势能量涨落发生概率几乎相等,不确定性大,有序性差,说明脑波优势频率不稳定,反映脑自组织能力下降。当熵值减小时,不确定性减小,脑有序度提高,主频和其他辅助频率之间的优势涨落概率差别加大,是脑波优势频率趋于稳定的标志[9]。根据信息论的观点,熵值过高说明系统处于一种混乱的信息编码状态,接受和处理外部信息的能力明显下降,脑处于低工效、高错误状态,导致学习工作能力下降[10]。孔庆梅等通过相关分析,发现脑有序度越低,Conners 量表行为、学习、多动冲动因子、多动指数越高,即患儿的脑自组织能力越差,症状越严重[11]。本研究中ADHD 患儿服用哌甲酯后,熵值由72%降至69%,且其差值的效应量(effect size)在0.2以上,提示服药前后熵值的变化α波能量分布也较服药前集中。此结果为患儿服用哌甲酯后能够改善注意力,提高学习效率,增强自控能力提供了客观证据。

从α波涨落竞争图来看,ADHD患儿服用哌甲酯后慢波减少、脑自组织能力增强,提示脑功能明显改善。这种改善从神经电生理角度解释了ADHD患儿服用哌甲酯后注意力集中、认知功能改善、自控能力增强、学习效率提高的现象。

但个别研究发现服用哌甲酯后,ADHD患儿行为和注意力测试虽改善,但EEG服药前后无变化[12-13]。Swartwood等(1998)认为哌甲酯主要作用于脑干及皮层下,因此并不能引起皮层EEG变化[13]。目前已知中枢兴奋剂能够提高突触间隙的儿茶酚胺浓度,但其在脑部作用的确切作用位置尚存在争议,值得一提的是,此研究记录的睁眼状态下的EEG,睁眼时α波抑制,是否会丢失信息?还有待于进一步探讨。

3.2ADHD儿童服药后脑电趋于正常化

ADHD患儿服药后脑电趋于正常化,但是否达到正常水平? 此类研究较少,Chabot 等(1996,1999)并发现56.9% ADHD患儿用药后脑电向正常化发展,33.8% 脑电没有变化,还有9.3%脑电更加不正常[14-15]。Clarke等(2003)进行了这方面研究,他们比较了20 名ADHD-I亚型男孩服用哌甲酯6个月后的EEG变化,这些患儿均为服用哌甲酯后行为明显改善者,对用药前、用药后和健康对照3组做两两比较,发现这些患儿用药前慢波多于正常儿童,用药后全脑θ波相对功率、θ/α、θ/β比值均下降,α和β波相对功率均提高;ADHD患儿用药后与健康对照比较,脑电虽然改善,但仍与健康对照有差异[16]。本研究发现,ADHD患儿服用单剂量哌甲酯(10 mg),2 h后,8 Hz全脑平均优势几率虽有增加,但仍与健康对照有差异;10 Hz全脑平均优势几率增加,与正常儿童差异不再明显;ADHD儿童用药前8、9、10 Hz无主次频之分,α波能量分布分散、低平,用药后主频为10Hz,次频为9 Hz,α波能量分布主要集中于10 Hz和9 Hz,8 Hz 优势几率明显低于9、10 Hz 优势几率,接近于健康对照;此外,服药后熵值下降,在双侧中央区、颞前、颞后部服药后与健康对照之间的差异消失,但总熵值仍与健康对照有差异。这与Clarke等的研究结果类似。

综上所述,通过观察ADHD患儿单次服用哌甲酯前后两种状态脑功能的变化,提示单剂量哌甲酯可使ADHD患儿脑电图趋向正常,可使其脑有序度提高、低功效状态改善。本研究采用了自身对照及健康对照,未采用随机对照的试验设计,因此无法排除重复测量过程对患儿脑电活动变化的效应。今后研究中应采用严格的随机对照实验设计,观察ADHD儿童对哌甲酯的反应,并结合患儿服药后的行为学结果进一步验证以上推论。

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2008-11-19收稿,2009-01-08修回