雨虎属Ras同系物-Ⅰ基因及其与口腔肿瘤间的关系

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[摘要]雨虎属ras同系物（arh）-Ⅰ基因参与细胞周期调控和信号通路的传导，从而负向调节细胞生长和诱发程序性细胞死亡。arh-Ⅰ基因在卵巢、乳腺和胰腺等癌细胞中均有表达缺失，即arh-Ⅰ基因与肿瘤的形成和发展密切相关。本文就arh-Ⅰ基因的定位与结构、作用途径和与肿瘤间的关系等研究进展作一综述。

[关键词]雨虎属Ras同系物-Ⅰ；甲基化；口腔肿瘤

[中图分类号]Q 786[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.02.025

Relationship between tumor suppressor genes Aplysia Ras homolog-Ⅰand oral cancerZhang Xue1, Li Yijun2, Chen Yingxin2.（1. Dept. of General Dentistry, Hospital of Stomatology, The Fourth Military Medical Univer－sity, Xi’an 710032, China; 2. Dept. of VIP General Dentistry, Stomatological Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China）

[Abstract]Aplysia Ras homologues（arh）-Ⅰgenes involved in cell cycle regulation and signaling pathways of transmission, thus the negative regulation of cell growth and induce programmed cell death. arh-Ⅰgene in ovarian, breast and pancreas cancer cells in both the loss of expression, arh-Ⅰgene and tumor formation and development are closely related. This article on the arh-Ⅰgene location and structure, mechanism and relationship with cancer research are reviewed.

[Key words]Aplysia Ras homolog-Ⅰ；methylation；oral tumor

雨虎属Ras同系物（Aplysia Ras homolog，arh）-Ⅰ基因是由美国得克萨斯大学安德森癌症中心的Yu等[1]于1999年采用差异PCR技术，从人的卵巢和乳腺上皮细胞及其癌细胞中克隆得到的。该基因参与细胞周期调控和信号通路的传导，从而负向调节细胞生长和诱发程序性细胞死亡。该基因的缺失或下降与CpG岛异常甲基化有关，从而导致肿瘤的产生。

1arh-Ⅰ基因的定位与结构

arh-Ⅰ基因定位于人染色体1p31，约8 kb大小，其中包括2个外显子，1个内含子。第一外显子大小仅为81 bp，不编码任何氨基酸，第二外显子大小为687 bp，2个外显子被一个3.2 kb大小的内含子分隔[2]。在arh-Ⅰ基因转录起始位点上游21 bp处，有TATA盒；转录起始位点的上游401 bp处，有转录因子-E2F结合区。在第二外显子末端有2个poly-A信号，在arh-ⅠmRNA的3’末端有4个AU-rich区域[3]。arh-Ⅰ基因有3个潜在的CpG岛，CpG岛Ⅰ和Ⅱ位于启动区，CpG岛Ⅲ则位于编码区内，Sac-Ⅱ、BssH-Ⅱ、BstU-Ⅰ和Hpa-Ⅱ等甲基化敏感性限制性内切酶均能识别这些CpG岛[2，4]。

2arh-Ⅰ基因的作用途径

arh-Ⅰ是一种印迹基因。在子代中，其母源性arh-Ⅰ等位基因失活，仅有父源性arh-Ⅰ等位基因表达。arh-Ⅰ两个等位基因的差异性表达，是arh-ⅠDNA上CpG岛的甲基化修饰程度不同的结果。arh-Ⅰ基因通过两种途径表达。其一，通过需钙蛋白酶诱导癌细胞程序性死亡。Bao等[5]用二元腺病毒系统重新在已缺失arh-Ⅰ基因的卵巢癌细胞和乳腺癌细胞中表达arh-Ⅰ基因，结果癌细胞生长受到抑制，浸润性降低，被诱导程序性死亡。腺病毒转化5 d后，有30%～45%的乳腺癌细胞和5%～11%的卵巢癌细胞程序性死亡。研究证实，arh-Ⅰ基因经腺病毒感染后表达上调是通过需钙蛋白酶来实现的。其二，通过信号转导子和转录激活子（signal transduction and activator of transcription，STAT）-3抑制癌细胞。Nishimoto等[6]通过酵母双杂交试验发现，Arh-Ⅰ蛋白与Stat-3蛋白相互作用并在细胞质中形成复合体，阻止了白细胞介素-6介导的Stat-3蛋白进入细胞核，从而降低了Stat-3蛋白与DNA之间的结合和Stat-3蛋白依赖的启动子活性。删除Arh-Ⅰ蛋白的N-末端，可大大地降低其抑制活性。Arh-Ⅰ蛋白与Stat-3蛋白间的物理结合及其对Stat-3蛋白转录活性的功能性抑制，证明了arh-Ⅰ基因的抑癌作用。

3arh-Ⅰ基因与肿瘤间的关系

在正常的卵巢、乳腺和胰腺等细胞中，均有arh-ⅠmRNA的表达；但是在这几种组织的癌细胞中，arh-Ⅰ基因不同程度的缺失和低表达[7-8]。这说明，arh-Ⅰ基因很可能与肿瘤的形成和发展有着密切的联系。

在卵巢癌，Feng等[9]在研究arh-Ⅰ基因的表达、杂合性缺失以及启动子甲基化情况时发现，88%（35/40）的卵巢癌出现了arh-Ⅰ基因的表达下调，arh-Ⅰ基因启动子的CpG岛Ⅰ和Ⅱ的超甲基化率分别是31%（12.4/40）和12%（4.8/40），有18例CpG岛超甲基化的卵巢癌中出现了arh-Ⅰ基因低表达。Bao等[10]用无arh基因表达的裸鼠模型构建出人乳腺癌和卵巢癌模型，将含有arh-Ⅰ基因腺病毒载体的液体注射到模型鼠癌组织中，结果肿瘤体积明显缩小。Wang等[11]在用免疫组织化学染色检测乳腺癌组织中Arh-Ⅰ蛋白的表达情况时发现，arh-Ⅰ基因在41%的乳腺原位癌组织和70%的乳腺浸润癌组织中表达下调，且下调与肿瘤的进展分化有关。他们推断，arh-Ⅰ基因的表达缺失可能与乳腺癌的转移机制有关。

CpG岛的异常甲基化存在于乳腺癌细胞中，不存在于正常的上皮细胞中[12]。这说明，启动子区域的甲基化位点可能抑制arh-Ⅰ基因的表达。用去甲基化试剂zebularine、5-氮杂-2-脱氧胞苷（5-aza-2V-deoxycytidine，5-aza-2V-dC）可以逆转这种恶性肿瘤的特征[2]。

在胰腺癌组织中，arh-Ⅰ基因的表达率均明显低于正常的胰腺组织。Dalai等[13]发现，在正常的胰腺组织以及高分化和低分化的胰腺肿瘤之间，arh-Ⅰ基因的表达存在着明显的差异。在低分化的肿瘤中，arh-Ⅰ基因表达最低，且低表达的患者生存期明显缩短。

目前，国内外关于arh-Ⅰ基因与肿瘤间关系的研究主要集中于卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌，在口腔鳞状细胞癌方面研究较少。应用基因疗法使arh-Ⅰ基因重新表达正处于探索阶段，该方面已成为目前研究的热点。

4展望

综上所述，arh-Ⅰ基因表达缺失或表达下降与CpG岛异常甲基化有关，主要存在于该基因的启动区和编码区。抑制该基因的表达，可能是肿瘤的发生机制之一。CpG岛甲基化异常不同于基因突变，在诱发肿瘤的过程中仅调控基因功能，并非干扰基因的结构，因而是可逆转的。对高甲基化的研究，为去甲基化的药物治疗提供基础。特异性甲基化抑制剂是一项有前景的治疗策略，但目前仍只停留在基础试验阶段，尚需进一步的深入探讨。

迄今为此，关于该基因发生异常的失活机制仍不清楚，而且其作用途径和调控机制的研究亦还不够深入。

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