内皮抑素联合介入治疗肝癌中血管生成的研究
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[摘要] 目的 探讨内皮抑素联合介入治疗肝癌中血管生成的研究。 方法 2009年8月～2011年8月，27例肝癌患者中15例多次行单纯肝动脉化疗栓塞（TACE），12例内皮抑素联合TACE，在手术切除后的病理标本中的采用免疫组化方法分析两组血管内皮生长因子（VEGF）的表达情况和平均微血管密度（MVD）值的差异。 结果 单纯组VEGF的表达明显高于内皮抑素组（P ＜ 0.05）；单纯组MVD值显著高于内皮抑素组（P＜0.05）。 结论 内皮抑素联合TACE能够抑制肿瘤血管的生成，减少肿瘤增长及转移的机会，值得临床进一步的研究与推广。
[关键词] 内皮抑素；血管内皮生长因子；经导管动脉化疗栓塞；免疫组化；肝癌
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2012）03-0146-02
Investigate the angiogenesis of liver cancer with interventional treatment combined endostatin
SUN Tao LU Chunfeng
Jiamusi University，Jiamusi 154000，China
[Abstract] Objective To discuss the angiogenesis of liver cancer with interventional treatment combined endostatin. Methods During August 2009 to August 2011, expressions of VEGF and MVD difference in 27 HCC patients, which 15 cases were treated with TACE and 12 cases with endostatin combined with TACE, determined with immunohistochemistry method after operation. Results Expressions of VEGF in simple TACE were higher than those in endostatin combined with TACE (P < 0.05); MVD values in simple TACE were higher than those in endostatin combined with TACE (P < 0.05). Conclusion TACE combined with endostatin can inhibit angiogenesis of tumor, reduce the chance of tumor growth and metastasis,and worthy of further research and extension in clinical.
[Key words] Endostatin; Vascular endothelial growth factor; Transcatheter arterial chemoembolization; Immunohistochemical; Liver cancer
肝癌是较常见的恶性肿瘤之一，预后较差，目前主要以手术切除为主，但大多数肝癌就诊时已失去手术机会，经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）成为治疗的一种手段。TACE采用的是化疗性栓塞，可造成肿瘤组织的缺血缺氧，相对地会引起血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的高度表达。VEGF是一种特异地作用于血管内皮细胞已糖化的多功能蛋白，能诱导微血管形成，促进肿瘤的侵袭及转移，VEGF表达与肿瘤的转移复发及预后密切相关[1]。血管内皮抑制素（endostatin）能特异性地抑制血管内皮细胞增殖和迁移，从而抑制肿瘤的生长和转移。本文旨在探讨内皮抑素联合TACE在治疗肝癌中血管的相关研究，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2009年8月～2011年8月，27例肝癌患者，其中男18例，女9例，年龄58～79岁，在介入治疗前均未进行过任何治疗。其中15例多次行单纯TACE（1个月、2个月、半年），治疗后手术切除肝癌；12例行内皮抑素联合TACE（1个月、2个月、半年），并在治疗后手术切除肝癌。
1.2 药品及试剂
重组人血管内皮抑制素注射液（recombinant human endostatin，rh-endostatin；商品名：恩度，YH-16），山东麦得津先声药业，批号20070401；鼠抗人VEGF单克隆抗体（MAB-0243）、鼠抗人CD34单克隆抗体（MAB-0034）、SP免疫组化试剂盒（KIT-9701），福州迈新。
1.3 介入治疗
1.3.1 单纯TACE组 采用seldinger法穿刺插管，行肠系膜上动脉、腹腔干及肝固有动脉造影，再选择性地插入肿瘤供血动脉造影，造影证实后，将多柔比星40 mg、丝裂霉素8 mg、5-Fu 0.5 g与碘化油10 mL充分混合乳化后，经导管注入肿瘤供血动脉，栓塞病灶。
1.3.2 内皮抑素联合TACE组 方法同上组，不同在于药物混合乳化时，多加一种药物恩度30 mg，再经导管注入肿瘤供血动脉。
1.4 免疫组化方法及结果判定
采用S-P试剂盒（福州迈新）分析，按福州迈新提供说明进行免疫组化分析。VEGF蛋白分布于细胞浆中阳性染色呈棕黄色或棕褐色颗粒，整片观察10个高倍视野，阳性细胞>10%为阳性，≤10%为阴性。微血管密度（microvessel density，MVD）计数方法：参照Weidner等[2]报道改进的计数方法，在低倍视野中，确定血管着色最密集区域，再在高倍视野下进行计数，取3个视野均值，即为MVD值。
1.5 统计学处理
所有结果经统计软件SPSS13.0进行统计学分析，采用χ2检验、两独立样本t检验，以α=0.05作为检验水准，P
2 结果
在对肝癌的治疗中，从表1中可看出VEGF的表达单纯组与内皮抑素组的阳性率分别为66.67%、25.00%，χ2=4.64，具有统计学意义（P
3 讨论
原发性肝癌是较常见的一种消化系统肿瘤，发病率和死亡率均极高，临床症状一般情况下出现较晚，当患者发现时多已是中晚期，而手术等治疗方法对于中晚期患者疗效并不太明显，其原因是肝癌的血供丰富，并具有较强的生长和转移的能力。肿瘤的生长和转移需要血管新生，研究发现促进血管新生的血管内皮生长因子（VEGF）为一主要因子。
VEGF为一种特异地作用于血管内皮细胞己糖化的多功能蛋白，它的高表达与肿瘤微血管密度、恶性程度、患者预后不良等密切相关[3]。在肝癌中肿瘤的生长必然需要血管的生成，而VEGF在肝癌患者中的表达明显高于其它患有肝脏疾病和正常的人[4]。Brodsky等[5]曾研究过肝癌组织血管内皮生长因子的表达。他们采用免疫组化的方法对肝癌组织、癌旁组织及正常组织中VEGF进行表达，研究发现肝癌组织的VEGF水平明显高于癌旁组织和周围正常组织。
1997年O′Reilly等[6]从小鼠血管内皮细胞瘤（EOMA）的培养上清中提取出的一种新的强效血管生成抑制因子，命名为内皮抑制素。它由内生性胶原ⅩⅧ羧基端的183个氨基酸残基构成，可直接作用于血管内皮细胞，特异性地抑制血管内皮细胞增殖和迁移，从而抑制肿瘤的生长和转移。
本文中所有患者均采用TACE治疗，其作用是通过高浓度的化疗剂和血管栓塞剂，阻断肿瘤组织的供血，使癌细胞坏死凋亡，造成了肿瘤组织缺血、缺氧。Folkman等[7]提出，当肿瘤局部造成乏氧的环境下，则启动血管生成促进因子如VEGF等的产生，从而促进肿瘤的生长和转移。内皮抑素联合TACE可抑制VEGF的表达，减少肿瘤血管的生成，国内曾有人报道[8]内皮抑素联合TACE介入治疗肝癌，取得较好的疗效。在本组研究中，VEGF的表达经统计学分析，χ2值为4.64，差异具有统计学意义（P < 0.05），内皮抑素组具有更好的抑制VEGF的表达。微血管密度（MVD）直接反映肿瘤血管的生长情况，以CD34计数的MVD值能反映肝癌新生血管形成[9]。本文中MVD值的差异经t检验，差异具有统计学意义（P < 0.05）。内皮抑素联合TACE组能够较明显地抑制肿瘤血管的生成，从而达到抑制肿瘤的生长与转移。但本研究时间较短，患者采用了手术切除病灶。而采用非手术治疗，单纯内皮抑素联合TACE的远期疗效还需进一步观察。
总之，对VEGF与肝癌的研究已经取得了一定的进展，内皮抑素已更广泛地应用于临床，内皮抑素联合TACE将会在治疗肝癌中得到进一步的深入研究及广泛推广，成为治疗肝癌的一种新手段。
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（收稿日期：2011-11-23）