类风湿性关节炎药物治疗新进展

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[中图分类号]R593.22　[文献标识码]A　[文章编号]1672-4208(2010)15-0026-04

类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)是累及关节为主的全身性自身免疫性疾病，其基本病理改变为滑膜炎。该病多侵犯手、腕、足等小关节，呈慢性过程，发作与缓解交替。RA在我国的发病率为0.32％～0.36％，因此有一个十分庞大的患者群。但RA至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗。采取综合治疗，多数患者均能得到一定的疗效。现行治疗方法主要有一般疗法、药物治疗、理疗和外科治疗，本文就药物治疗及国内外相关药物的新进展作一综述。

1　非甾体类抗炎药(NSAIDs)

古代希腊、罗马的医生长期用柳树皮浸出液治疗炎症、疼痛等病症。1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，1860年化学合成了水杨酸，1875年首次将水杨酸钠用于治疗，这便是最早的一种非甾体抗炎药。阿司匹林于1899年问世，很快被证明是有效的解热镇痛药，较大剂量有抗炎作用。直到上世纪50年代初，阿司匹林始终是治疗风湿疾患的主要药物。1949年保泰松作为抗炎药出现于市场，但由于它具有严重的毒不良反应目前已被淘汰。吲哚美辛于1964年被开发，其抗炎作用不错，不良反应轻于保泰松。以后不断开发的许多非甾体类抗炎药用于治疗类风湿性关节炎，大多在减轻不良反应方面下工夫，形成了一个十分庞大的药物类别。非甾体类抗炎药代表药物有阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康等。该类药虽然对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，但不能根治，也不能阻止病程的发展和并发症的出现，仅有对症治疗作用。

2　糖皮质激素类药

激素治疗RA已有半个世纪的历史，目前临床应用的糖皮质激素有泼尼松、地塞米松等，其抗炎作用在所有药物中最强，但也不能阻止RA的病情进展和关节破坏，而且长期应用还会产生明显的不良反应，所以它也是治疗RA中最具有争议性的药物之一。1949年，一位已经卧床3年的女性RA患者，接受英国医生给予的激素治疗，神奇般地缓解了疼痛，并能起床行走。这是第一个运用激素治疗的RA病例，曾经轰动世界，医学界以为找到了治疗RA的药物。但是，50年代初英国医生组织了系列的临床研究，确定激素不是治疗RA的良药。因为患者接受激素治疗后，减药停药非常困难，激素愈用愈多，长期使用激素治疗，不良反应超过疾病本身。1953年，英国医生已经在国际重要的医学期刊上发表文章，告诫大家不要滥用激素治疗RA。上世纪90年代，国际上治疗RA的观点主张在治疗初期加用小剂量激素，疗程尽量不要超过3个月，特别是作为等待慢作用抗风湿药起效的桥治疗。进入本世纪，根据美国最新的研究观点认为，对于难治性类风湿关节炎，可以延长激素的治疗，但不能增加激素的剂量。

总体来说，激素在RA中使用应慎重，权衡利弊，严格掌握适应证并仔细观察临床反应。

3　羟氯喹(HCQ)

本品为4－氨基喹啉衍生物类抗疟药，作用和机制与氯喹类似。许多研究都证实了HCQ对于治疗类风湿关节炎是有益的。这些临床试验的结果包括受累关节的症状和体征的控制，关节功能状态和生活质量的改善，影像学关节受损症状减缓。羟氯喹作用广泛，能够通过抗炎、调节免疫系统，影响细胞因子的释放等机制发挥抗风湿作用。HCQ在目前的疗程、剂量下不良反应较少。临床应用比较安全，其不良反应与每日的最大剂量相关，绝大多数的不良反应可自发缓解或减少药量后消失，视网膜病变为其最严重的不良反应，几乎是不可逆的，几项研究均发现视网膜损害与剂量相关。羟氯喹在体内的排泄出现两个时期，一是快排泄半衰期为3d，慢排泄半衰期为40d，其中经肾排泄45％，粪便排泄20％，皮肤排泄3％。用药6个月后达到96％的稳态，羟氯喹的疗效是氯喹的2／3，毒性作用是氯喹的1／2。羟氯喹对肾功能的影响较小，RA用羟基氯喹者肌苷清除率下降10％的患者仅13％，低于氯喹的为50％。HCQ治疗RA起效较慢，需要较长时间服用。

4　柳氮磺胺吡啶(SASP)

柳氮磺胺吡啶用于溃疡性结肠炎及RA已有40多年的历史，它可改善类风湿关节炎的临床症状。20世纪70年代后期的试验证明，该药能使c反应蛋白和血沉有不同程度下降。其作用机制并非是直接作用于免疫系统，而是柳氮磺胺吡啶在肠道微生物作用下分解成3－氨基水杨酸和磺胺吡啶，前者虽无抗菌作用，但能抑制前列腺素的合成，两药合用有消炎、镇痛，阻断抗原抗体复合物的形成，而使关节症状消失较快，对病程较长者关节症状消失后再给予维持量治疗，使疗效更加巩固。

该药经济实惠，疗效较好。不良反应多见，但往往较轻微，有胃肠道和中枢神经系统症状，如恶心、呕吐、腹泻、厌食、消化不良、抑郁、头痛等；对造血系统的毒性虽然少见，但可引起粒细胞减少症、血小板减少症、溶血性贫血等；肠溶片可以减轻胃肠道不良反应。

5　甲氨蝶呤(MTX)

在当前治疗RA的经典药物中，MTX的应用已有三四十年的历史，以其疗效肯定、安全可靠和价格低廉而成为RA治疗的基石，但其起效至少需1个月。按照RA诊治指南及2009年美国风湿病学会治疗RA的推荐意见，一旦诊断明确，宜尽早应用MTX，或以此药为基础进行联合治疗。MTX能强烈抑制多巴胺的细胞内合成和促进腺苷释放，最终结果是抑制炎症发生和阻止关节破坏，促进患者的痊愈。有文献报道MTX治疗RA的疗效和毒性与剂量有关，即使低剂量也可能引起胃肠道反应、粘膜溃疡、皮疹及轻度肝功能损害。有报道表明短期小剂量甲氨蝶呤可引起严重骨髓抑制，尤其是老年人及肾功能不全的患者尤应注意。

6　金制剂

金制剂分为口服金与注射金两种，国内从未生产注射金，现临床上用的是金诺芬auranofin)，商品名瑞得(Ridaura)。它是一种混合口服金制剂。在这80多年中，虽然不少研究工作提示它可能具有抗炎等作用，但真正能治疗RA的机制还不清楚。金诺芬不能消除已出现的骨关节破坏，但有可能阻止或减缓关节的进一步损害。由于金诺芬起效慢，平均为3个月，有迟至5-6个月者，所以在服用金诺芬的同时宜加服非甾体类抗炎药(NSAID)，以便在金诺芬发挥作用前减轻患者类风湿关节炎引起的疼痛。数据分析显示金诺芬对类风湿关节炎疗效不如MTX、注射金、青霉胺及SASP，故应用日益减少，但对早期类风湿关节炎患者尤其对MTX不耐受，或因肝功能受损不适宜用MTX者，仍有使用指征。在国内无注射金情况下瑞得还可作为治疗类风湿关节炎联合用药中的选择之一。

7　青霉胺

青霉胺是青霉素的代谢产物，其化学名为b，b

二甲基半胱氨酸，因其左旋体毒性较大，故临床上使用的是其右旋体青霉胺(D－penicilliname，D－pen)。其作用机制目前尚不清楚，可能与其巯基还原作用有关。D－pen作为一种抗风湿药主要用于RA及硬皮病的治疗。RA有关节外表现，特别是有活动性血管炎(涉及皮肤、内脏)、肺间质纤维变、软组织纤维性挛缩者，可更多考虑使用。最常见的不良反应为腹泻或稀便、肾损害、骨髓抑制或导致自身免疫疾病。

8　雷公藤

目前引起医务界重视的一是雷公藤，另一种叫昆明山海棠，其特点是叶背有白粉，也叫粉背雷公藤。药用部分都采用其去过两层皮的根部，已被制成煎剂、糖浆、冲剂、酊剂、片剂等剂型。目前正式投产的有雷公藤总甙片和雷公藤片、昆明山海棠片等。我国自1969年起应用雷公藤治疗RA，全国各地通过几万例的研究、观察，一致认为对该病有较好的疗效。雷公藤具有抗炎、镇痛与免疫抑制作用。经过雷公藤治疗后，能使关节晨僵时间缩短、关节肿痛得到缓解、功能获得改善、握力增加、血沉减慢、类风湿因子滴度下降或转阴、免疫球蛋白下降，不少患者恢复了正常生活和工作。雷公藤有起效快、作用强等特点，但服药期间可有口腔溃疡、胃部不适、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、白细胞减少、血小板减少、月经失调甚至闭经、抑制生成等不良反应。总之，雷公藤是一种具有中国特色、很有前途的抗风湿药物。

9　白芍总苷(totalducosidesofpaeonia，TGP，帕夫林)

TGP是从中药白芍干燥根中提取的有效成分。动物实验发现白芍总苷可以显著降低关节炎大鼠的IL－1、PGE2和TNF－α等炎性细胞因子的生成，同时还可抑制成纤维样滑膜细胞丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化与细胞分化过程，继而下调滑膜成纤维细胞的增殖，具有抗炎和双向免疫调节等药理作用。目前临床已将白芍总苷用于RA的治疗，并取得良好的疗效。研究显示，TGP治疗RA远期疗效较好，治疗4周后开始起效，半年后总有效率高于50％。同时，患者的临床症状、体征、精神面貌都有了显著的改观，40％的患者关节功能有了明显改善。TGP尚具有保肝作用，能缓解联合用药的不良反应，不良反应少，对肝、肾无损害，可长期服用。

10　来氟米特(LEFLUNOMIDE)

来氟米特，商品名：爱若华／妥抒／桑克，是美国FDA于1998年批准用于RA治疗的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用，是近年来一种新型的治疗RA的药物，属于异恶唑类化合物。它能通过抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，抑制嘧啶的合成，减少T细胞增殖而发挥作用，还可减少自身抗体的产生，同时还可抑制酪氨酸激酶的活性，阻断细胞炎性信号的级联传导过程。有研究显示，甲氨蝶呤联合来氟米特可以使RA滑膜组织中的COXI，COX2和NF－KB极其IL－1、IL－6的表达减少，从而起到抗感染和改善病情的作用。临床上也发现来氟米特和甲氨蝶呤足量联合治疗类风湿性关节炎具有起效快的作用，且单一应用甲氨蝶呤或来氟米特效果不好的患者，互补使用也可取得疗效。来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效都比较好，不良反应少，花费较低，是RA的可取治疗方案。

11　生物制剂

近十年来，生物制剂的使用在进一步控制病情进展、达到病情缓解或最小的疾病活动度方面带来了希望。生物制剂已成为RA治疗的里程碑，无论是缓解炎症还是阻滞骨侵蚀方面均有突出的表现。因此，许多国家已将生物制剂列入RA的治疗指南中。目前，美国批准用于RA的生物制剂共有五种，包括三种抗TNF－α抗体[Etanercept(依那西普)、infliximab(英夫利昔单抗)和adalimumab(阿达木单抗)]、一种作用于T细胞的Abatacept(阿巴昔普，CTLA－Ig融合蛋白)及一种作用于B细胞的Rituximab(利妥昔单抗)。其中，TNF－α抑制剂研究最为深入。

肿瘤坏死因子α(TNF－α)是关节腔中参与炎症反应和异常免疫应答的一个重要的细胞因子，TNF－(拮抗剂是近年来应用于RA治疗的一类新型药物，自1999年上市以来，其良好的疗效使RA治疗发生了很大的改变。自生物制剂问世以来，使用生物制剂尤其是TNF－α拮抗剂治疗RA的比例逐年增多，在美国至2006年底已有25％的RA患者使用生物制剂治疗。生物制剂较传统药物相比较，其优势在于选择性针对免疫反应在某一致病因素进行靶向治疗，不会产生全身性免疫抑制，且起效迅速，患者耐受性良好。

Sfriso等报道的TNF－α拮抗剂的不良反应常见的有感染、皮肤过敏反应或输液反应、多发性硬化症样神经脱髓鞘反应、恶性肿瘤等。对于TNF－α拮抗剂的不良反应强调较多的是恶性肿瘤和感染的危险性。

12　同位素锝[Tc]亚甲基二磷酸盐(Tc－MDP)

Tc－MDP是近年来备受瞩目的同位素新药，商品名云克，主要由低价态的微量元素同位素锝[Tc]和亚甲基二膦酸这两种有效成分组成。前者能清除体内自由基及免疫复合物，进而调节机体的免疫功能；后者能抑制前列腺素及组胺等炎性因子的释放，抑制巨噬细胞产生白介素－1，具有消炎、镇痛、免疫调节及破骨修复作用，有利于患者在治疗期间及时进行相应的关节功能锻炼，促进患者关节功能的恢复，在临床已开始尝试用于RA的治疗。而且价格也比益赛普克要低得多。值得一提的是二磷酸盐和同位素锝[Tc]在体内均有累积现象，对各个脏器、系统均有损伤，因此制定合理的治疗方案非常重要。

综上所述，目前治疗RA的药物有很多，其疗效和不良反应也各异，临床可根据具体情况，联合用药，取长补短，以达到最佳的治疗效果。相信在今后的时间里，医药工作者们能发展现有治疗手段，或者另辟蹊径，开发出能彻底治愈RA的方法，最终攻克这一世界性难题，为广大RA患者解除痛苦。