从细胞电生理角度阐述甘松抗心律失常机理
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心律失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动顺序的异常,是临床常见的心血管疾病之一,属于祖国医学中的心悸、怔忡、胸痹等病范畴,临床表现为心悸不安、胸闷气短、脉律不齐,甚至出现胸痛、眩晕、晕厥等症状。中医药治疗本病有着悠久的历史和丰富的经验,不但突出了其整体观念及辨证论治的特点,而且在基础理论研究方面近年来也有了很大进展,如中药甘松、苦参、黄连等的抗心律失常作用的研究[1]。笔者试从细胞电生理学基础方面阐述中药甘松抗心律失常的作用机制。
1 甘松药理与临床
甘松为败酱科植物甘松的干燥根茎及根,味辛、甘,性温,归脾、胃经,具有理气止痛、开郁醒脾之功。可用于思虑伤脾或寒郁气滞引起的胸闷、腹胀,不思饮食及胃脘疼痛等。现代药理研究发现甘松除具有镇静降压、抗溃疡等作用外,还具有抗心肌缺血,提高心肌耐缺氧能力及抗心律失常作用。甘松对氯化钠、氯仿-肾上腺素引起的心律失常有对抗作用,其提取物缬草酮对异位性室性节律的抑制,强于奎尼丁及甘松挥发油;而在损伤性心房扑动及乌头碱性心房颤动方面的抑制,则与奎尼丁相同。但对洋地黄引起的室性心律失常无保护作用[2]。
2 心律失常发生机制
心律失常可发生在有器质性心脏病,或没有明显器质性心脏病的患者,它以电活动的异常为发生基础,包括冲动形成异常、冲动传导异常或两者兼而有之[3]。
2.1 冲动形成异常:分自律性增强和触发活动。
2.1.1 自律性增强:在传导系统中窦房结、房室结、二尖瓣、三尖瓣附近细胞为慢反应细胞,窦房结自律性最高;心房肌、心室肌、希氏束、浦氏纤维为快反应细胞,浦氏纤维自律性最低。但在病理情况下如心肌梗死、缺血缺氧、电解质紊乱、洋地黄中毒或其他心脏病变时,由于膜电位降低,快反应细胞快通道失活,转为慢反应细胞电位,4相Na+内流增加,舒张期自动化除极斜率增大,导致自律性的异常增强,而产生异位搏动,如房性或室性早搏、心动过速等。而慢反应细胞在上述病理情况下,膜电位进一步降低(负值的减少),可加重传导的滞缓,而出现窦性停搏、窦房或房室传导阻滞等。
2.1.2 触发活动:多因情绪激动、运动、应激诱发,还见于高Ca2+血症、洋地黄中毒、心肌肥厚、低K+血症等。触发活动不是细胞膜的4相自动除极活动,而是在动作电位复极过程中,或复极完毕后出现的膜电位震荡,称震荡性后电位或称后除极。当后除极电位达到阈电位值时则触发另一个动作电位。后除极分早期后除极(EAD)与晚期后除极(DAD),前者产生在动作电位2-3相之间,后者发生在动作电位的3相终末。其发生的机制是:①Ca2+内流导致细胞内Ca2+增加;②Na+―K+ATP酶抑制时,细胞内Ca2+增加,通过Na+―Ca2+交换使细胞内Ca2+增加;③K+外流的障碍,以上均可使细胞内正电位上升,而导致复极中的再除极。后除极的结果,导致恶性室性心律失常的发生。
2.2 冲动传导异常:冲动传导异常是指兴奋在特殊传导系统或心肌内,传导性发生改变。常表现为:折返、阻滞、脱节、干扰。其中折返是所有快速心律失常中最常见的发生机制。折返三要素为:①两条传导速度与不应期不同的通道;②其中一条发生单向阻滞;③激动经传导缓慢的另一条通道下传,再沿发生单向阻滞的一条通道逆传。
综上所述,心律失常的细胞电生理基础是异常的跨膜动作电位,其分子生物学基础是离子通道和离子流的变化。近年来的研究证实心室肌存在不均一性,在解剖学及电生理学发生障碍时,其不均一性更加明显,易发生心律失常。研究也表明后除极由L型Ca2+通道介导,其所致的触发活动与复极不均一性有直接关系[4],可以诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP)。
3 甘松及其复方制剂抗心律失常电生理机理
随着相关科学技术的发展,特别是膜片钳技术的应用,甘松各种提取物及配伍方剂抗心律失常机制也得到了一定的阐明。目前临床上以甘松为主要成分的常用方剂有稳心颗粒和参松养心胶囊。临床实验研究表明:这两个方剂对乌头碱、氯化钡、肾上腺素诱发的心律失常有预防作用。电生理研究结果表明,所有抗心律失常药物的作用机制是延长APD(动作电位时程)及ERP(有效不应期),而致心律失常的主要机制也是由于跨室壁复极离散度的延长,从而使抗心律失常药物的安全性降低。稳心颗粒和参松养心胶囊在延长内、外膜层心肌细胞的APD的同时,不增加TDR(跨室壁复极离散度),反而使其缩短,并且通过抑制L型Ca2+通道而抑制后除极引起的触发活动,因此在临床实践中罕见TdP的发生[5],说明中药甘松复方制剂是治疗各种心律失常,尤其是室性心律失常安全而有效的药物。
动物实验证明:甘松提取物缬草酮具有膜的稳定作用,对单个心室肌细胞钠通道(INa)、L型钙通道(IcaL)、延迟整流钾通道(IK)和瞬时外向钾通道(Ito)均有浓度依赖性阻滞作用[6],具有Ⅰ类、Ⅲ类、Ⅳ类多种抗心律失常药物作用,疗效确切。能够延长APD,阻断折返激动,有效治疗室性期前收缩,可减少24h室性期前收缩的数量,改善胸闷气短、心悸不宁、头晕乏力等症状;使心肌钙调控蛋白的表达增强,减轻心肌缺血水肿,可降低心肌缺血再灌注心律失常的发生率及死亡率;可显著减轻AngⅡ(血管紧张素Ⅱ)诱导的正常人心房肌细胞及房颤心房肌细胞内Ca2+超载,对心房电重构(AER)有一定的影响。
4 讨论
心律失常是引起各种心脏病患者死亡的主要原因之一。尽管近年来新的治疗手段不断涌现(如射频消融术等),但是心律失常的药物治疗仍然是应用最普遍,病人最易接受的无创性治疗手段。然而迄今为止,还没有一种西药只有抗心律失常作用而无致心律失常作用,特别是CAST试验结果公布[7],使人们积极探索低毒高效的抗心律失常药物。近年来中药抗心律失常的临床研究有了很大进展。甘松、苦参、黄连等中药已经显示出明显的抗心律失常活性。临床多中心及单中心研究结果证明,以甘松为主要成分的稳心颗粒和参松养心胶囊对各种早搏,室性、室上性心律失常、心房颤动降低心室率等多种心律失常均有明显疗效,其疗效与心律平、胺碘酮相似,是临床疗效明显的广谱抗心律失常药物。由于这两个中药方剂是由纯天然的植物药组方,没有化学合成性抗心律失常药的副作用,而且其治疗是从整体调控入手,通过多种作用途经作用于不同的离子通道,对机体功能具有双向调节作用,因此更加适合老年患者、儿童心肌炎伴心律失常患者的应用,对有心脏神经官能症、更年期综合征等患者的功能性心律失常有良好的兼治作用[8]。目前,甘松对动物心肌细胞的电生理影响已得到了一定的阐述,而甘松对人类心肌细胞的心电生理的影响还有待于今后进一步深入地研究。
5 参考文献
[1]刘冬生,葛郁芝.中药抗心律失常的心电生理研究近况[J].中国心血管病研究杂志,2004,2(9):744.
[2]苗明三.法定中药药理与临床[M].西安:世界图书出版社,1995:282-286.
[3]陈新,孙瑞龙,王方正.临床心电生理学和心脏起搏[M].北京:人民卫生出版社,1997:27-30.
[4]臧益民,臧伟进.M细胞跨室壁离散度与心律失常的关系[J].心脏杂志,2002,14(4):343-345.
[5]崔长琮.稳心颗粒对家兔左心室内、外膜电生理特性的影响[J].世界中医药,2007,2(5):304-305.
[6]唐其柱,黄峥嵘,史锡腾,等.甘松提取物对家兔心室肌细胞钠钙通道的影响[J].中华心血管病杂志,2004,32(2):267-270.
[7]The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators.Prelimi-nary report:effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppressionafter myocardial infarction[J].NEngMed,1989,321:406.
[8]郭继鸿.稳心颗粒在治疗心律失常中的优势[J].世界中医药,2007,2(4):254.
收稿日期 2009-06-16