冷冻干燥技术在制药工艺中的应用研究
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【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)06－0365－01
【摘要】随着科技的飞速发展和人们对健康需求的不断提高，冷冻干燥技术因其加工后的药品具有一定的稳定性和生物活性，被广泛应用于药品制作中。但因药品冷冻干燥技术涉及到制冷与真空技术等多个门类的科技知识，受到多种因素的影响，还有待进一步优化和改进。
冷冻干燥技术是一项对食品、药品护色、保鲜、保质的高新加工技术，被认为是目前最优良、最为先进的干燥技术之一，简称冻干技术。随着科技的发展和社会的进步，人民群众对健康保障的需求不断提高，各种先进的科学技术被应用于药品的制作中，冷冻干燥技术因其加工后的药品具有较高的稳定性和生物活性，受到了药品制作企业的青睐，但因这项技术受到多种因素影响，还有待于进一步优化和改进。
1 冷冻干燥技术的工作原理及特点
药品冷冻干燥过程主要由药品准备、预冻、升华干燥和解吸干燥、密封保存等五个环节组成，其工作原理是在低温下将药品溶液冻结，进而在真空条件下进行升华干燥，同时除去在这一环节中所产生的冰晶，再通过解吸干燥除去药品中的部分结合水，最终得到干制品。经过冷冻干燥技术加工后的药品剂量准确，药物成分损失小，结构稳定、容易储存，复水性好并容易恢复活性，药效显著。因此被广泛应用于制备药物包埋剂脂质体、口服速溶药物及固体蛋白质药物等药品的制作中。药品冷冻干燥技术涉及到生物学、药学、制冷、真空和控制等领域，在具体的药品生产过程中受到药品性质、真空、温度、时间、速率、能耗等方面因素的影响，其工艺流程也有很大的改进空间。
2 影响药品冷冻干燥技术的因素及优化
从药品冷冻干燥的流程着手进行分析，影响药品冷冻干燥效果的因素初步有以下几方面：
2.1 药品准备环节：药品的成份都将会影响到冷冻干燥的效果。药液的生物活性度、药液共熔点以及药液中的液体和固体的比例都是进行药品冻干加工的重要参考指标。为保证新产品的冻干能顺利进行，制药企业应重视药品冻干加工研究，通过热分析法测定药品共熔点，还可以通过冻干实验记录下不同成份的药液对冻干过程中各项指标的不同要求，积极进行冻干效果对比，寻求最佳解决方案。
2.2 药液预冻环节：预冻是冷冻干燥技术中重要环节，预冻的目的是要固化自由水和物化结合水，并保证产品的主要性能稳定、物质结构合理。若药液预冻没有做好，产品冻结不实，会影响所产生的冰晶的形态和大小，并进一步影响药品制作后期的干燥速率及质量。目前，药液预冻方式主要有全域过冷结晶和定向结晶两种，全域过冷结晶和定向结晶的区别在是将全部药液还是将部分药液放置在相同或接近的过冷环境中进行冻结。根据冷冻速率的不同，全域过冷结晶根据又可分为慢速冻结和快速冻结。采用快速冻结法所形成的冰晶小、无浓缩，但有不完全冻结现象；慢速冷法所形成的冰晶大，有浓缩现象。相关实验证明，采用定向结晶方式的冻结药品的干燥速率比全域过冷结晶的快，但操作技术难度相对高一些。另外，在这一环节中还有其他一些影响药品质量的因素，如温度控制、退火措施以及水结冰过程中可能会产生的机械效应和溶质效应等。制药企业在生产过程中要重视对温度的控制，要确保药品溶液必须部分或全部实现玻璃化冻结，或采取速冻法和加入产品保护剂等措施，以保证冻干药品的质量。
2.3 升华干燥环节：药品冷冻干燥的干燥过程可以分为两个阶段，升华干燥和解吸干燥，在升华干燥阶段脱去全部冻结的自由水，在解吸干燥阶段除去部分结合水。在升华干燥阶段，将经过预冻的药料装人冻干箱后之后，启动真空泵，使干燥箱、捕水器获得冷冻干燥所需要的真空度，并给加热板升温，为药料提供冰晶升华需要的热量。因此，在这一环节中影响冻干药品质量的因素有真空度、温度等，真空度低于10Pa或高于30Pa都将会妨碍热量传导；而温度是否适宜，也会影响升华速率。通常情况下，冻干的捕水器温度应蕊≤40℃，搁板温度则应在10℃～10℃之间。与此同时，还应当充分考虑药品的共融点、物料分装厚度、搁板提供的热量及冻干机的性能等。制药企业要严格控制上述指标，为药料升华干燥建立良好的环境，避免因某个因素影响而导致整个干燥环节的失败。
2.4 解吸干燥环节：升华干燥阶段结束后，药料中还存在约10%左右的物化结合水和结构水，解吸干燥阶段是要去除物化结合水和尽可能多的结构水。解吸干燥阶段开始初期要升高搁板温度，并通过控制搁板温度及控制箱内真空度来调控产品温度，冻干箱内要保持10～30Pa的真空度，而在干燥即将结束前的2～3小时之内，冻干箱内的真空度应保持2～3Pa，直到解吸干燥阶段结束。实践证明，解吸干燥所需的时间与药料成份、共熔点、物化结合水的比例、真空度及冻干机性能等因素都密切相关。制药企业应当充分考虑到各方面因素，规范操作流程，以提高冻干药品质量。 2.5 密封保存环节：密封保存环节是冻干药品生产的最后一个环节，同样也不容忽视。冻干药品对密封保存的要求较高，制药企业要加大在方面的投入力度，针对冻干药品的性质设计相应的密封保存方案，并严格执行操作规程，确保冻干药品在一定周期内的稳定性。 3 结语 通过冷冻干燥技术制备药品，能最大限度地避免药品产生变性或失去生物活力，已在医药领域得到广泛地应用。但因药品制备过程中的复杂性和冷冻干燥技术的综合性，在药品冷冻干燥过程会产生多种应力，容易使药品发生不同程度的变性，而且冻干法本身也存在速率低、时间长、能耗高和设备投资大等缺点。因此，制药企业应结合生产实践，在确保质量的基础上，就如何实现节能降耗、降低生产成本等问题进行深入研究，进一步优化和改进冷冻干燥技术。 参考文献 [1］ 刘静.低温生物医学工程学原理[M］.北京:科学出版社,2007. [2］ 刘占杰,华泽钊.蛋白质药品冷冻干燥过程中变性机理的研究进展[J］.中国生化药物杂志,2000,21(5). 作者单位：210038 江苏南京新百药业有限公司