常用精神心理药物及其心血管副反应
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【关键词】精神；心理；心血管疾病
抑郁焦虑等精神心理问题是心血管疾病常见的并存疾病，目前认为两病共存会使患者预后恶化，增加心血管急性事件风险。精神心理药物的临床选择常基于药物本身的副作用和作用机制，而其副作用常发生在心血管系统。
目前主要药物包括吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯二氮卓类和新型抗精神病药物等，主要引起锥体外系反应、自主神经功能障碍等常见副反应。锥体外系症状主要由于中枢多巴胺受体阻滞和乙酰胆碱功能活跃有关，自主神经功能障碍则在于α受体被阻断，血管平滑肌被抑制导致直立性低血压和反射性心动过速，可导致心电图ST-T改变、QT间期延长，严重时可有心源性猝死。
抗精神药物的心血管副作用
5-羟色胺综合征
5-羟色胺综合征常表现在三个方面：首先是对认知功能的影响，包括轻躁狂、幻觉、激越、头晕和昏迷，在中枢神经系统高反应过后通常是低反应；其次是对自主神经系统的影响，患者表现为颤抖、出汗、发热、高血压、心动过速、恶心和腹泻等，即自主神经系统的高反应；第三是躯体效应，包括肌痉挛、反射亢进和震颤。此外还可见失眠、瘙痒和荨麻疹。
5-羟色胺综合征最常发生于患者服药2次后，中枢5-羟色胺水平升高后出现，但升高的原因各不相同。药物联合应用会导致该综合征容易发生，如单胺氧化酶抑制剂（MAOIS）、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和三环类抗抑郁药（三环类药物）合用。由于SSRIs的广泛应用，因该综合征到急诊就诊的患者明显增多。
当临床医生用类罂粟碱治疗胸痛或是其他疼痛时，特定的药物组合会使患者发生5-羟色胺综合征的风险增加，同时心血管系统的副反应也会更多。抗抑郁药物包括SSRIs、曲唑酮、萘法唑酮、丁螺环酮、氯丙咪嗪、文拉法新和度洛西汀等均与5-羟色胺综合征有关。与5-羟色胺综合征有关的类罂粟碱药物包括哌替啶、芬太尼、曲马多和戊唑星。当服SSRIs的患者出现胸痛时，用吗啡而不是哌替啶止痛。
常用的抗抑郁药
目前包括单胺氧化酶抑制剂、二环类、三环类、四环类和5-羟色胺再摄取抑制剂等。三环类和单胺氧化酶抑制剂被称为经典的抗抑郁药，具有抗胆碱能作用，但对心血管有不良作用，临床副反应较多。单胺氧化酶抑制剂代表药物有吗氯贝胺（Moclobemide）、氯吉林（Clorgyline）；单环类抗抑郁药有萘法唑酮、文拉法新、米那普林等；二环类药物常用曲唑酮（Trazodene）；三环类代表药物有丙咪嗪、阿米替林和多虑平等。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）常用制剂有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰。
新型抗抑郁药主要的心血管副作用
新型抗抑郁药物应用较为广泛，笔者重点结合各种药物分别介绍一下心血管副作用，希望临床医生在选择用药或药物监测加以注意。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）
氟西汀 除阻断5-羟色胺再摄取外，氟西汀还阻断肾上腺素的再摄取和5HT2c受体的活性。该药可导致轻微心动过缓，连续过量服药后（单服1 500 mg）会出现窦性心动过速、交界区心律。虽有上述报道，但氟西汀的心血管副作用非常少见，包括心电图异常和血栓性静脉炎。
目前，更长半衰期的氟西汀出现，可每周服用一次，但其临床应用尚需观察其心血管副反应与日服的氟西汀有何区别。
舍曲林 除5-羟色胺再摄取的阻断特点外，舍曲林还有多巴胺再摄取抑制作用，和阿片受体的拮抗作用。舍曲林并没有明确的致心电图变化作用。血管作用也很少见，包括偶发的高血压、性低血压和中风。直接的心血管副反应包括1%的非特异性胸痛和心悸、心绞痛和心肌梗死更为少见。冠心病合并抑郁的患者应用有效，对心率、血压均无影响。
舍曲林的抗血小板作用是双刃剑，能增加非冠心病和冠心病患者的出血风险，但冠心病患者应用舍曲林治疗抑郁时则可进一步提高抗血小板药物作用，如阿司匹林、氯比格雷，防止冠状动脉粥样硬化进展，改善临床预后。
帕罗西汀 除5-羟色胺再摄取的阻断特点外，帕罗西汀还有毒蕈碱样/胆碱能阻滞作用，以及部分的去甲肾上腺素再摄取抑制作用。有临床研究显示，应用帕罗西汀的患者12%会有心悸。其他研究显示发生心动过速、高血压和晕厥的比例为1%。少见的副作用还有窦性心动过缓和低血压。血栓性静脉炎和血管性头痛更为少见。直接导致心血管副反应的情况很少，包括充血性心力衰竭、心肌梗死和心绞痛。总之，帕罗西汀对心血管系统较为安全。
氟伏沙明 有明确的5-羟色胺再摄取抑制作用，明显的镇静作用，不引起明显的心电图改变，偶有轻度S T- T改变（
西酞普兰 1988年美国FDA批准用于治疗抑郁症之前已经在欧洲应用了多年，包括S和R异构体，比其他的SSRIs选择性更高，可引起窦性心动过缓、心动过速和性低血压，发生率估计有1%。其他心脑血管副反应包括高血压、心肌梗死和中风等非常少见。短暂性缺血发作、心房颤动、束支阻滞等发生率少于1：1000。
艾司西酞普兰 即S-西酞普兰，是有治疗活性的西酞普兰异构体。由2002年FDA批准，比一般的西酞普兰选择性抑制5-羟色胺再摄取更好，主要优势在于减少抗组胺活性，由于不存在R异构体，后者对S-西酞普兰的干扰也就不存在了。有研究认为艾司西酞普兰较西酞普兰对心血管的副作用更小，但尚需更多的资料证实。
SSRIs用于临床近十年来，关于过量应用导致心性死亡的报道共涉及两种药物――氟西汀和西酞普兰。值得注意的是，虽然SSRIs的心血管风险很小，但并不能完全避免，尤其是患者患冠心病时。
SSRIs的心血管副作用包括心率减低、少有性血压变化，对PR间期、QRS波和QT间期影响较少。但毕竟有QTc延长、Ⅰ度房室传导阻滞、性低血压等少数报道。SSRIs还可以引起血管收缩导致激发的心肌缺血，无论患者有无冠心病。
5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSNRI）
文拉法新 具有抑制5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素三种神经递质再摄取的作用，常规剂量仅抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，大剂量可减低多巴胺的再摄取，低剂量主要阻断5-羟色胺再摄取，如同SSRIs类药物。
该药导致的心律失常，如Ⅰ度窦房阻滞和房室传导阻滞、束支阻滞均很少见。大剂量常引起血压升高，如剂量大于300 mg/d连续治疗6周后，血压平均升高7 mmHg。与安慰剂相比，文拉法新平均提高心率4次/min。与药物相关的其他心血管副反应如低血压、外周血管疾病和血栓性静脉炎很少见。直接心血管作用，如心绞痛，据报道
度洛西汀 为相对均衡的SSNRIs，治疗抑郁症效果明显，不引起明显的立位血压和心率变化。患者卧位时，无论是收缩压还是舒张压具有轻度改变，心率也会有小幅度波动。如突然停用除有心率的加快外，还有睡眠紊乱，并未发现临床的心电变化。
选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂
瑞波西汀 在英国广泛应用的选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，美国并未被批准用于抑郁症的治疗，因在临床试验中与安慰剂相比并未发现优势。瑞波西汀以两倍于推荐剂量服用时，并不会影响QTc间期，但会提高心率11次/min。应用瑞波西汀治疗组通常会较安慰剂组更容易发生胸闷。
阿托西汀 是高选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，最近刚被批准用于治疗有注意力缺陷或多动症（ADHD）儿童、青少年和成人。成人应用时，能小幅度提高平均收缩压；儿童和青少年应用时能小幅度提高平均舒张压。该药能提高各个年龄段患者的心率。血压和心率升高通常发生在用药早期，停药后即会稳定。该药不会导致QT间期延长。因心血管事件导致的停药不常见。由于该药在临床应用时间不长，其对心血管的不良作用尚需进一步观察。
其他抗抑郁药
曲唑酮 是突触后的5HT2A拮抗剂，是具有抗组胺效应的5-羟色胺再摄取抑制剂。该药没有三环类药物的“奎尼丁效应”，即导致QTc间期延长。该药偶尔能引起室性逸波和室性心动过速。性低血压无论是否伴有晕厥均是常见的心血管副反应。如该药在进食时服用，副作用非常少见。
萘法唑酮（nefazodone） 结构上与曲唑酮相似，但较曲唑酮抗组胺作用更弱，半衰期更长。萘法唑酮具有更强的α1肾上腺素受体拮抗作用，通过阻断5HT2A受体起作用。与曲唑酮相比，萘法唑酮所导致的性低血压和男性异常更少见，有报道为性低血压2.8%，窦性心动过缓1.5%。该药相关的心室收缩功能异常少见，房室传导阻滞少于1/10 000。高血压和晕厥非常少见。心绞痛和心力衰竭亦少见。由于具有细胞色素P450酶3A4阻断作用，萘法唑酮能干扰叔哌丁醇的代谢，产生抗组胺作用可引起心脏毒性，应避免联合应用。该药禁忌与西利、阿司咪唑和匹莫齐特联合应用，主要原因为对3A4的抑制作用存在QT延长风险。应用时应主要监测地高辛浓度，由于这两类药均会与蛋白结合。萘法唑酮并不影响华法林的药物浓度。
米尔塔扎平（mirtazapine） 具有四环化学结构，与三环类、SSRIs和单胺氧化酶抑制剂均不相同。它是突触前α1肾上腺素受体拮抗剂，能升高中枢的去甲肾上腺素和5-羟色胺活性，阻断5HT2A受体能改善皮层的多巴胺传递。该药并不引起心电异常，心血管副反应包括室性期前收缩和心动过缓少见，心房颤动、心肌梗死、心绞痛和左心功能衰竭均少见。由于具有中度的外周血管α1肾上腺素受体拮抗作用，可有7%的性低血压发生。因此，心脏病患者应慎用，以免因性低血压恶化病情。该药并不导致明显的血压升高，但可提高心率，可能因为其轻度的抗胆碱能作用。由于该药是新型的抗抑郁药，对于共病冠心病的患者还缺乏充分研究。
心肌梗死伴发抑郁的干预研究 （Myocardial INfarction and DepressionIntervention Trial，MIND-IT） 目前正在挪威进行，比较米尔塔扎平、西酞普兰和安慰剂对于心梗后并发抑郁患者的治疗效果。
丁螺环酮 化学特性与其他抗抑郁药均不同，但结构与amphetamines有相似之处。其抗抑郁作用与阻断去甲肾上腺素和多巴胺再摄取有关。丁螺环酮也作为戒烟药物应用，在心血管患者中的应用越来越受到关注。
与三环类药物相比，丁螺环酮的优势在于心血管副反应少，对心脏病患者几乎不影响心肌收缩力、心脏传导、和性低血压。有2%的患者在服用后有胸闷的主诉。直立性低血压、中风、心动过速和静脉炎非常少见，晕厥则更为罕见。该药能对特定患者提高血压，不改变心率。
丁螺环酮作为抗抑郁药或是作为戒烟药与经皮的尼古丁阻断贴剂联合应用时，高血压的发生率达6.1%。丁螺环酮有效性和安全性，无论是作为抗抑郁药和戒烟药是其重要的临床特点。
其他类别抗精神药物心血管系统的副反应
由于三环类药物的抗胆碱与儿茶酚胺效应，可使心率平均增快10～15次/min，有心绞痛或有心功能不全者慎用。三环类药物治疗剂量具有奎尼丁样抗心律失常作用，过量可抑制心室传导，临床可有头晕、恶心及奎尼丁晕厥等。心电图显示QRS 间期增宽，QT 间期延长，引发尖端扭转型室速。
四环类的马普替林抗胆碱作用较少，但在大剂量应用时引起尖端扭转型室速。由于半衰期较长，很难救治。
（注：由于版面限制，参考文献已略，如有需求，请与本刊编辑部联系）