cTnT/I在ESRD患者中的临床意义
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近年来，心脏肌钙蛋白T／I(ctnt／I)已被作为诊断心肌损害(包括微小心肌损害)的一项敏感的血清学指标，尤其在肾功能正常的人群中，且被用来判断预后[1]。同时终末期肾病与心血管事件的紧密的联系也被广泛认同，甚至同糖尿病一样被当作是缺血性心脏病的独立危险因素[2]。然而临床无急性冠状动脉综合征症状的终末期肾病(esrd)患者（包括透析患者）中，相当数量的患者血清心脏肌钙蛋白水平不同程度地升高[3]。目前对其确切机制及临床预后意义仍存较大争议。本文对cTnT／I在慢性肾功能衰竭患者中的异常变化、发生机制以及对诊断和预后评估的价值作一综述。
1 cTNT／I的结构与功能及代谢特点
心脏肌钙蛋白(cTn)是一种调节蛋白质，位于心肌肌小节的细肌丝上，它有三个亚单位：肌钙蛋白C (TnC)、肌钙蛋白T(TnT)和肌钙蛋白I(TnI)。TnT分子量为37 kDa，它有三种异构体形式，分别存在于心肌、快反应骨骼肌、慢反应骨骼肌; TnI分子量为22 kDa，有两个结合位点分别与肌动蛋白、原肌凝蛋白、TnT和TnC结合。TnI在心肌、快反应骨骼肌、慢反应骨骼肌中分别也有三个异构体。发生心肌损害后，有游离cTnT、cTnT-cTnI- cTnC复合物（TIC）和一些cTnT片段释放入血。首先释放的是游离cTnT，接着是TIC和些小量的游离cTnT的复合物[4]。CTnT在循环中的生物半衰期为120 min，主要在肾脏中清除。cTnI主要以cTnI-cTnC复合物(IC)的形式释放，IC和游离cTnI的比例(5～12：1)是变化的，在发生心肌损害后不久游离cTnI释放达高峰[4],但目前关于cTnI的清除仍有争议。
2 cTNT／I的监测方法
按其发展过程可分为三个阶段：第一代用M7-1B10双抗夹心法，但只有一种心肌特异性抗体M7，另一抗体1B10可以与心肌和骨骼肌TnT反应，尽管较最早的酶联免疫法敏感度提高五倍，但仍与骨骼肌肌钙蛋白T（sTnT）有1-2% 的交叉反应。检测用时约90 min[5]。第二代用M7和M11-7双心肌特异性抗体作标记，具有更高的敏感性和特异性，和sTnT仅有0．001%的交叉反应，可以忽略不计，完成检测用时45 min[6]。第三代检测方法仍用M7-M11-7双抗体，但用重组人基因抗体代替第二代分析法中的牛血清抗体，灵敏度及特异性均优于第二代，在20分钟内即可完成分析[7]。
3 终末期肾病(ESRD)血清心脏肌钙蛋白升高的机制
3．1 来源于骨骼肌 终末期肾病(ESRD)患者中，再生和损伤的骨骼肌再次表达在胎儿时期在骨骼肌中表达的cTnT, 应用第一代测定方法时，发生交叉反应导致其升高[8]。而随着第二三代检测方法的出现，就避免了产生的交叉反应而导致的假阳性[9]。此时出现的血清cTnT水平升高看来不能用骨骼肌来源解释。正常成人的心肌只有一种cTnI，在各种正常和病态的骨骼肌中均无cTnI表达和再表达的证据[10]。
3．2 肾脏清除率下降
发生心肌损害后有游离cTnT、cTnT-cTnI-cTnC复合物和一些cTnT片段释放入血。心脏型肌钙蛋白相对分子质量很大，cTnT为37 kDa ，cTnT-cTnI-cTnC复合物为77 kDa。肾脏只能清除少量具有免疫反应性的肌钙蛋白片段。近年的研究显示，cTnT能被裂解成(8～25) kDa大小的片段，能被健康人的肾脏所清除[11]。 当肾功能受损时，cTnT片段积聚，导致血清cTnT水平上升。肾移植后，血清cTnT水平迅速下降支持这一观点[12]。然而Fahie-Wilson 等并不同意上述观点[13-14]。cTnI并没有出现因肾功能改善而出现改变，尤其在肾移植患者中，被当作敏感性和特异性更好的心肌损伤的指标[15]。
3．3 来源于心肌
多数学者认为，ESRD患者血清肌钙蛋白水平升高，是各种原因引起的亚临床心肌细胞损伤的标志：
内皮功能障碍：ESRD存在的血管内皮功能障碍导致心肌微小损伤，引起血清肌钙蛋白水平升高[16]。
左室肥厚：ERSD或HDPD患者常伴左心室肥厚，左心室肥厚所致心内膜下心肌灌不足及心肌重构可能改变肌钙蛋白释放的动力学导致血清肌钙蛋白水平上升。
心力衰竭：肾功能衰竭患者常伴心力衰竭，已知严重心力衰竭时可出现血清肌钙蛋白升高，而临床无心肌缺血或心肌坏死的证据。
尿毒症性心脏损害：血清肌钙蛋白水平上升可继发于ERSD患者尿毒症毒素所致的尿毒症性心包炎、尿毒症性心肌炎、尿毒症性心肌病，但也有人提出尿毒症毒素的多少与cTnT的升高无关。
无症状性心肌坏死：ESRD患者常伴冠状动脉粥样硬化，由于无症状性心肌缺血或心肌微小坏死，心肌中肌钙蛋白释放人循环中，导致血清肌钙蛋白水平升高。病理资料也支持心肌微梗死的假说。
也有许多学者提出在终末期肾病患者中的炎性反应心肌细胞凋亡合并糖尿病的糖基化终末产物、蛋白代谢异常（尤其磷酸化的改变）等导致心脏肌钙蛋白升高的多种假说。
虽然有关ESRD患者血清肌钙蛋白升高的机制仍不明确，但一般认为，血清肌钙蛋白来源于心肌，可能是多因素引起的亚临床心肌缺血或坏死的结果。
4 血液透析及肾移植对cTNT／I的影响
4．1 血液透析对cTNT/I的影响 目前仍没有一致的看法。Wayand等研究表明在血透后血清cTnT增加，而cTnI却明显下降。Wayand等认为cTnT 的升高与透析后的血液浓缩有关，与透析膜及透析方式无关；cTnI的下降与透析方式无关，而是因为：① 游离的cTnI具有疏水性，能吸附于透析膜上，导致其血液浓度明显下降；② 由于透析导致cTnI变构而改变了在检测中用于识别抗体的抗原表位，从而得到假阴性结果。毛永辉等等在研究中则认为血液透析对cTnT无影响，但未对cTnI做相关研究。
4．2 肾移植对cTNT/I的影响
肾移植后随着肾功能的恢复，可以避免一些可能导致肌钙蛋白升高的因素：尿毒症内环境蛋白的异常清除及代谢等，而象左心室肥厚及无症状性心肌坏死等因素仍需考虑。并且需要考虑到移植后所用药物（他汀类药物环孢素A他克莫司）所可能导致的心肌病变而致肌钙蛋白水平升高的可能性。在三项前瞻性的研究中，Wu认为cTNT的升高的比例可以随着肾移植而下降；Fredericks等则认为cTNT浓度的整体趋势并没有随着肾移植而变化，同时提出药物因素并没有影响肌钙蛋白的水平；上述两项研究均没有涉及对cTNI的测定。而Bozbas等则提出cTNI并没有随着肾移植后肾功能的改善而变化。Huseyin Bozbas通过对上述三项前瞻性的研究的总结得出结论：cTNI在肾移植患者移植前后有更好的稳定性，可以作为肾移植患者心肌损伤的敏感性及特异性较好的指标。
5 cTnT与BNP(NT-BNP)
BNP（NT-BNP，BNP前体的非活性代谢产物)是心肌细胞产生的一种神经激素，心室为其主要储存和释放部位。BNP与NT-BNP通常被作为诊断心衰、左心室肥厚的生化学指标。但近来大量的临床研究表明， BNP和cTNT一样在临床上无急性冠脉综合征的维持性血液透析患者中也经常被发现有所升高。Apple等发现在399个终末期肾病患者中，99％的患者NT-BNP均有升高；Claudia Sommerer等也发现无临床症状的长期血透患者的NT-BNP几乎所有都明显升高（平均NT-BNP的值为4,524 pg/ml，四分位区间值为2，000～10，250 pg/ml，而健康志愿者的参考水平为 5300 pg/ ml为界，两者皆阴性和阳性的总死亡率分别为18%和52．9%（P
6 cTnT／I升高的临床意义
ESRD患者有很高的心血管疾病的发病率和死亡率，因此能够找到一种或几种能够评价发生心血管疾病危险性和鉴别心肌损害是否存在的可靠且准确的指标非常重要。有关ESRD（包括肾脏替代治疗）患者血清肌钙蛋白升高预后意义的研究，目前结果争议较大。但大多数研究认为，ESRD患者血清肌钙蛋白升高具有肯定的预后意义，能提供某些准确的预后信息。目前FDA已经把cTNT作为评估透析患者心血管事件危险度分层的指标，K/DOQI指南也支持使用上述观点。在cTnT与cTnI两者在ESRD患者中作为心肌损伤的敏感性和特异性指标的比较中，虽然cTnT的监测方法在不断改进，但由于cTnT在损伤或再生骨骼肌中的再表达，使其特异性相对下降，而在ESRD患者中cTnI具有高度的心肌特异性（在骨骼肌无表达），许多学者把cTnI作为ESRD患者心肌损害更好的评估指标，它比cTnT更具特异性。但也有人认为目前cTnI的监测方法缺乏标准化，而不宜当作ESRD患者心肌损害特异性指标。
7 结语
多数学者认为，血清肌钙蛋白升高来源于心脏，是各种原因引起的心肌损伤或梗死导致cTnT与cTnI释放入血清的结果。cTnT／I作为诊断心肌损害的高度敏感性和特异性指标及作为不良心血管事件和死亡危险的独立预测因素已经被广泛接受。目前也一致认为：临床上无急性冠脉综合征症状的ESRD患者（包括透析患者）中，相当数量的患者血清心脏肌钙蛋白水平不同程度地升高，其中cTnT升高的发生率高于cTnI。目前多数研究认为它们可用于诊断ESRD患者心肌损害并评价预后，cTnT与NT-BNP联合可以作为更好的判断血液透析患者预后的指标。
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