内源性和外源性雌激素对生长激素的影响
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课题资助基金：深圳市科技局计划项目，项目编号：200903099
作者单位：518026 广东省深圳市儿童医院
通讯作者：赵岫
人生长激素（GH）是由191个氨基酸组成的单肽链。它是由腺垂体细胞所分泌。正常情况下，生长激素呈脉冲式分泌，它的分泌受下丘脑产生的生长激素释放素（GHRH）的调节，还受性别、年龄和昼夜节律的影响，睡眠状态下分泌明显增加。GH能通过促进肝脏产生IGF-1，GH在介质间接促进生长期的骨骺软骨形成，促进骨及软骨的生长，从而使躯体增高。GH对中间代谢及能量代谢也有影响，可促进蛋白质合成，增强对钠、钾、钙、磷、硫等重要元素的摄取与利用，对胰岛素有拮抗作用，通过抑制糖的消耗，加速脂肪分解，使能量来源由糖代谢转向脂肪代谢。多种因素均影响GH的分泌和功能。儿童的生长受环境、自身状况、营养和内分泌等综合作用。慢性疾病如慢性肾功能衰竭等均可以导致儿童生长迟缓。儿童青春期生长发育被看作是性激素和生长激素相互作用的结果，青春期的快速生长发育与大量的性激素和生长激素的分泌相一致［1］。由此笔者就雌激素对GH的作用综述如下。
1 雌激素与生长激素基本情况
生长激素有着促进长发育和调节人体的代谢的作用。此过程可由GH直接发挥作用或通过类胰岛素样生长因子-1（IGF-1）发挥作用。肝脏在性发育阶段的身高突增等体现了雌激素和雄性激素对GH的调节。在此代谢过程中起着至关重要的作用。人体循环中的IGF-1主要来源于肝脏，而且肝脏又是一个性激素反应性器官。
雌激素的主要功能是促进女性的第二性征发育、维持女性的第二性征和女性的生殖功能。青春期的生长和发育就是GH和雌激素相互作用的结果。GH和雌激素的快速增高，触发了生长发育，并出现与之相应的巨大生理改变，表现出性别特有的身体构成。雌激素对GH的调节作用可以发生在多个层面，分泌、清除和作用。有许多的研究已经证明，雌激素通过在下丘脑和垂体层面，影响GH的分泌。另有许多的研究证明，雌激素对GH作用的调节重要作用于肝脏，独立于GH分泌。鉴于雌激素和GH之间密切关系，有研究者观察到了雌激素补充治疗和GH补充治疗之间的关系。口服雌激素影响了GH的代谢作用，而经皮给予雌激素却无此效应。在给予GH补充治疗的成人中，口服雌激素补充可以影响GH补充治疗的效果。雌激素通过影响IGF-1轴从而影响GH分泌和功能［2］。
在女性，雌激素调节GH分泌有着显著证据。血清雌二醇和GH水平在青春期女孩显著相关［3］。在青春前期通过雌激素铺垫可以增强GH激发试验的反应性。在月经周期中GH分泌平均高峰与卵泡期末高水平雌激素相一致［4］。女性绝经后24 h平均GH和IGF-1水平降低系继发于雌激素降低所致［5］。
2 内源性雌激素对GH的影响
大量的研究证明，成人的GH分泌受雌激素影响。Frantz和Rabkin首先提出：女性的GH水平较男性高，并且随着月经周期变化。有研究发现，刺激后或者自主的GH分泌，年轻女性较绝经后女性高，也较年轻男性高，这种差异与外周循环中的雌二醇水平密切相关。而在绝经后，女性和男性之间的GH和IGF-1水平的差异消失。有关月经周期中GH分泌的研究结果揭示，围排卵期的GH分泌和IGF-1水平较卵泡早期高。在一个针对围绝经期女性长达6年的前瞻性研究中发现，绝经后的女性较绝经前女性的IGF-1水平明显降低，表明雌激素独立于年龄对GH/IGF-1轴发挥效应。这些观察性研究结果强有力证实，在女性生理性调节GH分泌中，雌激素或者相关的卵巢因子（与雌激素同时分泌）起着重要作用。在妊娠期间，循环雌激素水平明显升高，直到妊娠终末期，雌二醇的生成速度可以达到20 mg/d，大约是非妊娠状态的200倍。在人类，二种相关基因（组织特异表达）形成了GH的同分异构体，GH-N基因位于垂体前叶，GH-V基因位于胎盘。在人类的妊娠早期，垂体GH是唯一可在母体血液中能够检测出的GH；随后，垂体GH分泌逐渐被抑制，取而代之的是胎盘GH分泌；至妊娠末期，仅胎盘GH能在母体的循环中测出。胎盘GH是母体血清中IGF-1水平的主要调节因子，具有与垂体GH相似的代谢和促生长效应，但没有催乳作用。调节胎盘GH分泌的因子尚未明了。
除了性激素，成人GH分泌受到营养、脂肪和体育运动等的影响。在三十多岁至五十多岁期间，随着年龄的增加，在男性中GH分泌下降较女性更快。腹部脂肪块是24 h GH分泌的独立的预测因子，GH水平低者腹部脂肪沉积明显。GH分泌、身体构成和外周代谢之间的关系是复杂的，又是密切相关的，但不能明确是因果关系。回顾各种研究结果，结果提示在女性和男性中，雌激素在调节GH/IGF-1轴方面起着重要的作用。
3 外源性雌激素对GH的影响
在Turner综合征女孩和绝经后女性中给予口服雌激素，可以增加外周循环中的GH水平［6］。然而，雌激素治疗对IGF-1的影响各不相同，有报告没有影响的，甚至有的报告使IGF-1水平下降［11］。许多有关雌激素替代治疗的研究报告，雌激素能降低IGF-1水平。肝脏是性激素反应性器官，也是GH调节代谢的主要场所，IGF-1的主要来源地。在口服雌激素后，门静脉循环中雌激素水平超过生理浓度，由此从不同的方面影响肝脏功能。因为雌激素在肝脏细胞色素系统中代谢活跃，口服剂量必须超过雌激素每天产生速度的数倍才能达到所需要的全身效应。大剂量给药，导致门静脉系统中表现出药理性浓度，而不是在自然状态下的生理性浓度。这就是所谓的首过效应，刺激血管紧张素原、血液凝集因子、脂蛋白和数个甾体激素结合蛋白的合成。如果以非口服途径给予雌激素，就避免了这些效应。GH在血循环中与高亲和力结合蛋白（GHBP）结合。GHBP主要来自肝脏，从GH受体（GHR）的细胞外部分经蛋白裂解而来。GHBP改变了GH的分布和药代动力学指标，可能调节了GH的作用。
4 雌激素给药途径或者剂型对GH的影响
新近的证据表明，依赖于给药途径，雌激素对GH/IGF-1的生理作用发挥了重要的作用。Weissberger等研究，在绝经期女性中，分别给予口服（乙炔基雌二醇，20 μg/d）和经皮（17β-雌二醇，100 μg/d）雌激素。二种治疗方案都导致外周循环中LH和FSH水平的下降，并且具有可比性，提示总体雌激素生物等效性。与体质量匹配的绝经期女性比较，口服给予乙炔基雌二醇导致24 h平均GH浓度增加3倍。与此相反，经皮给予17β-雌二醇，对24 h平均GH浓度没有影响。口服雌激素又导致平均IGF-1水平下降，而经皮给予雌激素导致很小但是具有意义的平均IGF-1水平上升。平均GHBP活性在绝经前和绝经后女性相似，但是仅仅在口服雌激素女性中明显增加。由于GHBP浓度的增加，其结合活性增加，但是亲和力不增加。如此，绝经后女性中给予雌激素治疗，对GH/IGF-1轴的影响受给药途径的影响［8］。Bellantoni等［9］报告，口服雌激素，而不是经皮给予雌激素，增强对GHRH反应而增加GH分泌。GH对阶梯剂量GH释放肽的反应，可以被口服雌激素放大，导致循环中IGF-1水平的下降。一些研究者已经证实，口服途径给予雌激素降低外周循环IGF-1。肝脏生成IGF-1被抑制，可能是口服给予乙炔基雌二醇药理学效应的结果。首过效应也可能解释口服和经皮给予雌激素对血清GHBP效应的不同，因为肝脏富含生长激素受体的配体（GHRs），而GHBP就来自于GHRs。由于GHBP在体外研究中表现为是使GH作用钝化，尽管GH浓度增加，GH配体可能是解释IGF-1下降的另外一个机制。GH分泌增加不是雌激素的最初效应，而是IGF-1负反馈抑制作用消失的继发性结果。
在上述研究所使用的雌激素制剂不同。因此，不能完全除外口服和经皮剂型作用相反的可能性，即反映的是内在的化学上的不同，而不是不同的给药途径。有研究表明，与其他雌激素比较，乙炔基雌二醇诱导肝脏蛋白质合成能力较强，这似乎比它对促性腺激素分泌的抑制能力更强。当乙炔基雌二醇通过肠外途径（经阴道）给药时，这些肝脏效应并不完全消除。有学者比较了3种口服雌激素制剂的效应（乙炔基雌二醇20 μg，结合马雌激素1.25 mg，戊酸雌二醇2 mg）。所有3种制剂都导致了LH和FSH的明显下降，SHBG和血管紧张素原升高。GHBP的升高与这些肝脏蛋白质平行。3种雌激素制剂，每个都能使IGF-1水平明显下降，增加平均24 h GH和GHBP浓度。在治疗期间，平均24 h GH浓度的上升明显与IGF-1下降的百分比呈负相关［10，11］。这种由3种雌激素诱导的相反方向的效应，进一步支持，刺激GH分泌的原因是IGF-1抑制性负反馈作用的降低。GHBP的增加是对口服而不是经皮雌激素的反应，提示与SGBG和血管紧张素原相似，GHBP为雌激素敏感性肝脏蛋白质。从质的方面看，所有3种制剂表现出相似的反应，提示IGF-1水平的降低是口服给予雌激素对肝脏的内在效应。不管哪种雌激素，全身循环中雌激素水平提高到足够高的水平，应该导致在肝脏功能方面的相似效应。有研究发现在绝经期女性中，当给予17β-雌二醇敷贴，为治疗剂量的7倍，循环中的IGF-1水平下降，同时伴有GH浓度的升高，这些改变与口服给予雌二醇2 mg明显不同。总之，这些结果提示不管是通过门静脉或者全身循环，高浓度的雌激素损伤了肝脏IGF-1的合成。
5 雌激素对IGF结合蛋白（IGFBPs）的影响
IGFBP家族的6个成员（IGFBP-1到6）都已经被发现。IGF-1与IGFBP-3和酸不稳定性亚单位（ALS）结合形成三聚体，IGF-1几乎完全以此形式进行循环，IGFBP-3和酸不稳定性亚单位（ALS）均受GH严重调节。三聚体改变了IGF-1的药代动力学、分布和组织利用度。ALS专由肝脏合成，而许多的外周组织可以产生IGFBP-3。ALS受雌激素影响的方式与IGF-1相似。因此，雌激素对ALS的影响依赖于给药途径和剂量，不受雌激素制剂的影响［12］。因为ALS和IGF-1同存在于肝细胞，雌激素作用的给药途径依赖性提示，对肝脏的首过效应与IGF-1相似。口服雌激素对IGFBP-3的效应不一致。有些研究报告表明，在绝经后女性中具有抑制作用，其他的则不是。出现矛盾性的观察结果的原因还不清楚。有可能的一种推测：对肝脏IGFBP-3的效应被外周组织来源的结合蛋白所稀释了。已经表明IGFBP-3在三聚体中作为转运蛋白，而未结合的IGFBP-3很快从循环中被清除。在口服雌激素时观察到IGFBP-3水平的下降可能继发于原发的IGF-1和ALS水平的下降。与IGF-1和ALS不同，IGFBP-3在Kupffer细胞中合成，而不是在肝细胞合成，雌激素可以通过不同的方式对其进行调节。在低下的GH缺乏女性中，口服雌激素治疗同样明显降低IGFBP-3和ALS，提示此效应独立于GH。在各个干预研究中，IGF-1的改变与IGFBP-3和ALS的改变平行。因此，雌激素依赖于给药途径和剂量，对三聚体的三个组成部分发挥抑制作用。IGFBP-1也是来自肝脏的蛋白质，受营养和胰岛素的急剧影响，而两者都对其合成具有抑制作用。IGFBP-1与小部分的游离IGF-1结合，减弱生长因子的降低血糖效应。雌激素以给药途径依赖方式对循环中的IGFBP-1水平发生影响；与它对ALS的抑制作用相反，口服给予增加循环中的IGFBP-1，从而进一步减少游离IGF-1，由此降低其活性。如此，当口服给予雌激素时，雌激素对来自肝脏的IGFBPs发挥的巨大的作用，尽管效果各不同。因为IGFBPs改变了IGF-1在组织中的利用度和作用力度，雌激素可能修饰了IGF-1的生物学作用，以给药途径依赖的方式。其他成员IGFBP-2、4、5、6均在肝外组织中产生。IGFBP-5来自骨骼组织，受GH调节，而其他的则不受GH调节。有关雌激素和这些结合蛋白之间调节关系，几乎不知。
总之，雌激素调节GH的代谢作用，不但是影响其分泌，而且影响其效应。肝脏是调节雌激素和GH之间相互作用的主要场所，并且依赖于雌激素剂量。口服雌激素、皮肤敷贴制剂等不同剂型和给药途径的雌激素亦对GH有着不同影响。
参 考 文 献
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（收稿日期：2011-03-15）