黑龙江林权革新调研

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新生儿出生后必须面对来自外界环境的各种病原体和有害抗原。 但是， 由于胎儿期的免疫系统是依附于母亲的共生状态， 新生儿尤其早产儿的免疫系统远未成熟， 抵御有害刺激的能力弱，需要一个逐步发育成熟的过程， 母亲为新生儿准备的乳汁提供了大量的保护性成分以助其抵抗感染， 同时还具有促进免疫发育、 诱导免疫耐受的作用。 因此， 母亲通过母乳向子代传递免疫能力。

1 母乳中的抗感染成分

母乳喂养能够减少新生儿期呼吸道、 胃肠道、泌尿道的感染以及中耳炎的发生[1， 2]， 母乳所含抗感染成分包括免疫球蛋白、 糖蛋白、 酶类、 低聚糖、 脂肪酸， 还有一系列的免疫细胞和免疫因子等。分泌型 IgA（secretory IgA， sIgA）是母乳中含量最高的免疫球蛋白， 在新生儿黏膜防御系统中占有重要地位， 由母体接触微生物、 食物等抗原后产生， 可经乳汁传递给新生儿。 母乳中 sIgA 以二聚体形式存在， 比血清型抗体更能耐受蛋白水解，从而能在胃肠道内中和相应的病原体， 阻止病原体黏附到宿主细胞， 而且还能减轻与其他类型抗体相伴随的炎症反应。 其次， 在呼吸道、 泌尿道也存在具有活性的乳源性 sIgA 表达， 可增强黏膜屏障作用。 初乳的 sIgA 含量可以达到 10 g／L， 早产儿母亲的初乳含量更高， 虽然随着哺乳时间延长 sIgA 含量会逐渐降低， 但在这个过程中婴儿自身产生 sIgA 的能力也在逐渐增强[3]。 母乳也含有IgG、 IgM， 母乳来源及脐血来源的特异性 IgG 抗体能帮助新生儿有效抵抗肺炎球菌感染[4]。乳铁蛋白（lactoferrin， LF）是一种有抗感染活性的重要蛋白质， 母乳中含量丰富， 研究报道为2 ～ 14 g ／ L 不等。 乳铁蛋白通过结合细菌生长所需的铁离子抑制细菌生长、 修复， 或破坏细菌的细胞膜杀灭细菌[5]， 还可以抑制 IL-1β、 IL-6、 TNF-α等促炎症因子， 提升机体的免疫力， 抑制各种病原体所引起的感染[6]。 近年来研究发现， 乳铁蛋白降解生成的乳铁蛋白活性多肽 （lactoferricin）具有抑菌杀菌、 抗病毒等乳铁蛋白所具有的生物学功能[7]。 此外母乳中还含有抑制细菌生长的酶， 以溶菌酶为代表， 它主要通过破坏细菌细胞壁的黏蛋白层发挥作用， 对抵抗细菌感染有重要意义。目前利用液相色谱和高效质谱相结合的检测方法已经证明， 母乳含大约 200 种低聚糖（humanmilk oligosaccharides， HMO）[8]， 大部分 HMO 通过阻止微生物、 毒素与肠道上皮结合而发挥抵御感染的作用。 其中一些 HMO 含有类似肠道细胞表面受体的结构， 与细菌、 毒素结合， 而另一些 HMO则可直接结合到肠道上皮细胞上。 此外， 低聚糖另一重要功能是促进肠道益生菌的生长， 例如双歧杆菌、 乳酸杆菌， 这些益生菌通过产生有机酸抑制有害菌的生长。母乳含有多种脂肪成分， 其中游离脂肪酸和单酸甘油酯类能破坏病毒包膜， 起到抗病毒的作用； 乳凝集素是乳汁脂肪球表面的亲脂性糖蛋白，能够抑制轮状病毒导致的感染[9]。母亲还经乳汁将白细胞传递给新生婴儿， 乳汁中白细胞含量约为 5 × 109／ L[ 10]， 以巨噬细胞（55％ ～ 60％） 和中性粒细胞（30％ ～ 40％） 为主， 淋巴细胞占 10％左右， 包括 T 淋巴细胞、 NK 细胞和产生抗体的 B 细胞。 母乳中的巨噬细胞能够吞噬病原体和分泌免疫因子[11]， 但是中性粒细胞的黏附能力、 极性、 趋化能力已有所下降[12]， 部分 T 淋巴细胞以激活状态存在， 在一定程度上代偿了新生儿免疫功能不成熟[13]。此外， 母乳所含的维生素 E 可减轻免疫细胞膜的氧化破坏， 维生素 C 能调节巨噬细胞分泌细胞因子和 T 淋巴细胞增生， β－胡萝卜素能够促进受损黏膜的再生和改善巨噬细胞的吞噬功能， 共同发挥协同抗感染的作用。 也有 IL-10、 TGF-β（ β1 和 β2） 、 IL-1 受体 拮 抗 剂 等 能 够 减 轻 炎 症损伤的细胞因子[14]， 还有干扰素 、 纤维连接蛋白（fibronectin)、 核苷酸等 ， 这些母乳中的保护性成分可降低新生儿因自身抗感染能力不足导致的易感性。 随着医学科学的发展和母乳研究的深入，母乳必将有更多的有效成分及功能被揭示。

2 母乳与新生儿免疫发育

现在的观点认为， 人体免疫系统发育与营养、肠道微生物群密切相关[15]。 新生儿出生后开始接触外界环境， 自身的内源性免疫系统被激活， 获得性免疫逐步建立。 生后早期营养至关重要， 而母乳喂养对新生儿免疫发育具有相当大的影响。一个重要的证据是母乳喂养与胸腺发育的相关性。 胸腺是 T 淋巴细胞发育成熟的场所，Hasselbalch 等[16]的研究最先发现， 母乳喂养婴儿胸腺的大小是配方奶喂养者的 2 倍， 这可能是母乳促进 T 细胞发育的一个重要佐证。 此后 Ngom 等[17]通过测定胸腺产生的信号 T 细胞受体相关重排切除 环 的 数 量 （signal-joint T cell receptor-rearrange-ment excision circles， sjTRECs） 发现 ， 冈比亚人群中母乳 IL-7 浓度与子代的胸腺大小、 功能相关；由 Aspinall等[18]在小鼠模型上的研究证明， 鼠乳所含的 IL-7 能够通过子代的肠黏膜吸收入血， 促进其胸腺 T 细胞增殖， 并提高 T 细胞在外周淋巴组织中的存活率。 进而言之， 母乳含有大量细胞因子[19]， 包括 IL-1β、 IL-4、 IL-5、 IL-6、 IL-8、 IL-10、IL-12、 IL-13、 TNF-α ／ β、 TGF、 INF-γ 等等， 尽管因为在不同人群母乳中的细胞因子浓度变化过大，而难以确切评价它们的作用， 但是其对新生儿免疫细胞的发育成熟具有一定影响， 例如 TGF-β、IL-6、 IL-10 促进 IgA 细胞的生长分化 ， 能够促进幼稚的肠道免疫系统发育成熟； IL-4、 IL-5、 IL-13可促进树突细胞向Ⅱ型辅助 T 淋巴细胞（Th2） 分化； IL-10、 TGF-β 促进树突细胞向调节性 T 淋巴细胞（Treg）分化。其次有研究直接表明， 母乳喂养可促使婴儿淋巴系细胞的数量和各类细胞比例稳定增长[20]， 而配方奶喂养的婴儿却易发生各类细胞比例失衡，主要表现为 NK 细胞比例下降、 出现较多幼稚的CD4＋α ／ β T 细胞以及 CD4 ／ CD8 的比值增高。 而母乳含有的核苷酸可以促进 T 细胞成熟， 改善婴儿的免疫反应， 增加饮食中核苷酸的摄入量有助于增强 Th1 反应和调节 B 细胞的分化成熟[21]。另外肠道内定植的有益微生物群不同于致病微生物群， 不会诱发强烈的免疫反应， 相反， 能够促进 Th2 反应， 对于清除肠道病原感染时细胞毒性反应至关重要。 母乳含有的大量低聚糖能够促进肠道有益菌群的生长， 从而促进母乳喂养新生婴儿的免疫系统[22]。 以上只是目前已知证据， 母乳富含的有效成分对免疫发育所显示的促进作用值得深入研究。

3 母乳喂养与诱导免疫耐受

越来越多的研究提示， 过敏、 乳糜泻、 胰岛素依赖性糖尿病与生命早期免疫耐受失调有关[23－25]，母乳喂养能减少此类疾病的发生， 这可能与一定条件下母乳诱导免疫耐受相关， 尽管该机制尚处于早期探索阶段， 但母乳含有的抗原和免疫因子可能促进新生婴儿对食物和微生物抗原的耐受性[26]。 最直接的证据来自于母亲食用花生、 鸡蛋或牛奶后， 母乳中会出现微量的花生蛋白、 卵清蛋白、 牛 β 乳球蛋白， 但经过母亲的消化吸收过程之后其抗原性已下降， 喂养婴儿后能增加婴儿肠道对此类抗原的耐受性[27]。 这一现象在动物模型上得到印证， 母鼠吸入含卵清蛋白的气雾剂， 其喂养的子鼠出生后至 4 个月对该类气雾剂的过敏反应较对照组减少， 同时伴随有子鼠血清中卵清蛋白－IgG 水平的增高[28]。 进一步研究表明 ， 母鼠将卵清蛋白－IgG 复合物传递给了子鼠， 诱发产生FoxP3＋CD25＋调节性 T 细胞， 可下调气道过敏性反应[29]， 该过程通过子鼠上皮细胞表达的 Fc 受体发挥作用， 但勿须母源性的 IgA、 TGF-β 参与。 而在该研究发表前不久， Verhasselt[30]认为母乳喂养介导的免疫耐受依赖相关抗原和 TGF-β 的存在，这需要进一步的研究论证。 另外， 母体来源的呼吸道过敏原、 细胞、 胰岛素等均存在于母乳中，亦可能与母乳喂养诱导免疫耐受相关。此外在肾移植的病例中发现， 如果患者曾经接受母乳喂养， 则母亲作为肾脏供体时， 移植术后较少发生排斥反应， 这表明母乳喂养有助于婴儿对母亲主要组织相容性抗原（MHC）的耐受[31]。

4 结语

母乳喂养不仅能给新生儿提供营养， 更为关键的是在新生儿这一特殊时期为其提供保护， 在生命早期调节免疫系统的发育。 因此应大力提倡母乳喂养。 然而母乳是一个非常复杂的物质， 且具有明显个体差异， 又随着哺乳期呈现动态的变化， 对于母乳成分的研究无法一蹴而就， 对其功能也不能就某单一成分即作出简单的结论， 应该全面认识， 综合考虑， 深入探讨。 更好地认识母乳有效成分与新生婴儿免疫状况及免疫系统发育之间的关系， 不仅有助于婴儿食品的开发， 对于了解人类营养与免疫之间的关系、 促进健康具有更重要的意义。