自然周期IVF-ET 248例临床分析
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[摘要] 目的：探讨自然周期体外受精-胚胎移植（NC-ivf-et）技术在不孕症治疗中的临床应用价值。方法：采用SPSS统计软件包对248例行NC-IVF-ET和2 185例行控制性超排卵（短方案COH）助孕的患者促排卵结果进行分析。结果：NC-IVF-ET组的获卵率和临床妊娠率显著低于COH组（P
[关键词] 自然周期；体外受精-胚胎移植；不孕症
[中图分类号] R711.6[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2009）05（a）-045-03
Clinical analysis of 248 cases with natural cycle IVF-ET
TANG Li, MA Yanping, ZHANG Xiaomei, LI Yonggang, GAO Xianqiong
(Reproductive Department, the First People's Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, China)
[Abstract] Objective: To investigate the clinical value of natural cycle in vitro fertilization and embryo transfer (NC-IVF-ET) in the treatment of infertility. Methods: SPSS statistic software was used to analyze the clinical results of 248 patients received the treatment of the protocol of NC-IVF-ET and 2 185 patients received the treatment of controlled ovarian hyperstimulation (short protocol COH). Results: The rate of oocytes retrieved and the rate of clinical pregnancy of NC-IVF-ET group were significantly lower than that of COH group (P
[Key words] Natural cycle; In vitro fertilization and embryo transfer; Infertility
目前，许多生殖中心采用控制性超排卵（COH）的体外受精-胚胎移植（TVF-ET）技术治疗不孕症。但随着COH周期数的迅速增加，卵巢过度刺激综合征（OHSS）、多胎妊娠、早产、多余胚胎引发的伦理及宗教等问题日益引起社会的广泛关注；超生理剂量的激素使用更引发了对接受COH治疗妇女未来健康的担忧。而自然周期IVF-ET（natural cycle IVF-ET， NC-IVF-ET）技术则避免了以上的缺陷。我科近年来采用NC-IVF-ET治疗不孕症，已经取得了一些成绩，现将结果报道如下：
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2006年2月～2008年2月在我科接受IVF的不育患者，根据患者意愿分为NC-IVF-ET组（248例）和COH组（2 185例）。质量均符合IVF技术要求，基础雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）及泌乳素（PRL）值均正常。NC-IVF-ET组患者年龄22～45岁，平均33.4岁；不孕时间1～20年，平均4.6年；原发不孕103例，继发不孕145例；COH组患者年龄22～45岁，平均32.1岁；不孕时间1～20年，平均4.5年；原发不孕1 160例，继发不孕1 025例。
1.2 方法
NC-IVF-ET组：于月经第9、10天开始B超监测卵泡发育，卵泡直径≥14 mm时，每天测尿LH峰；在尿LH阳性、弱阳性或卵泡直径达16～18 mm时，肌注人绒毛膜促性腺激素（HCG）5 000～10 000 U后，24 h左右取卵。采用单腔或双腔取卵针，抽吸负压为120 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），抽取优势卵泡，如卵泡液中未见卵母细胞，用培养液冲洗卵泡腔，再抽取，按常规进行IVF-ET。COH组：按短方案垂体降调节及超排卵后常规进行IVF-ET。具体操作于月经第2天或第3天开始给予达菲林0.1 mg皮下注射，隔日1次，第3天开始每日皮下注射Gonal-F（瑞士Serono）150～300 IU，至卵泡成熟日停用达菲林及Gonal-F，肌注HCG 5 000～10 000 U，34～36 h后经阴道超声指导取卵。卵泡成熟的标准：双卵巢2个以上卵泡平均直径≥1.8 cm或3个以上平均直径≥1.6 cm。回收的卵母细胞培养3～6 h后进行体外受精（IVF或ICSI）。受精后18 h观察原核的形成，继续培养2～3 d后进行胚胎移植。若采卵后移植日有OHSS倾向，或存在宫腔积液等不宜移植胚胎的情况时，则所有胚胎全部冻存。胚胎移植当天开始每天肌注黄体酮40～80 mg/d或HCG 2 000 U，每2天1次，共4次，进行黄体支持，移植后14 d查血清β-HCG的滴度，阳性者继续用黄体支持治疗，移植后4周行超声检查，如可见孕囊则确诊为临床妊娠。
1.3 统计学方法
数据以均数±标准差（x±s）表示，采用SPSS 12.0统计软件进行检验，计数资料比较采用?字2检验，计量资料比较采用独立样本t检验，P
2 结果
2.1 两组患者一般情况
NC-IVF组和COH组患者在年龄、不孕时间等方面无显著性差异。见表1。
2.2 两组患者行IVF-ET后的结果比较
NC-IVF-ET组的获卵率和临床妊娠率显著低于COH组（P
2.3 NC-IVF-ET不孕原因与妊娠结局的关系
因输卵管梗阻不孕者，取卵周期的临床妊娠率为13.8%，移植周期的临床妊娠率为21.73%；因子宫内膜异位症（EMS）不孕者虽有1例生化妊娠但早期流产。男方少弱精症引起的不孕取卵周期的临床妊娠率为27.20%，移植周期的临床妊娠率为37.5%；不明原因性不孕症取卵周期的临床妊娠率为4.35%，移植周期的临床妊娠率为14.28%；由于双方因素导致的不孕无一例妊娠。而由于排卵障碍取卵周期的临床妊娠率为10.00%，移植周期的临床妊娠率为16.67%；由于病例数较少，各种原因不育者之间的取卵率、受精率及临床妊娠率未做比较，见表3。
2.4 NC-IVF取消原因分析
从表4可以看出，自然周期取消中最主要的原因是无获卵，其次是受精失败，再其次是胚胎停止发育和无卵裂。因污染取消的几率很低，由于各种原因引起的取消例数较少，各种原因引起的取消率未做比较，见表4。
3 讨论
1989年Foulot等[1]首次公开报道NC-IVF-ET成功获得妊娠。但是一直到1992年，除了在输卵管因素不育中成功获得妊娠外，其他原因不育均未获得妊娠。近年来，自然周期IVF的成功率逐渐得到提高，并已在各类不育原因中成功获得妊娠，因此引起了人们的重视和兴趣。据资料报道，NC-IVF较适合输卵管因素和轻度盆腔EMS的不孕症患者，不明原因性不孕症NC-IVF的临床妊娠率偏低[2]。本研究结果显示：NC-IVF-ET对输卵管因素引起的不孕症临床妊娠率（21.73%）高于EMS、排卵障碍和不明原因性不孕症患者。因EMS不孕者虽有1例生化妊娠但早期流产。不明原因性不孕症患者有1例妊娠。而对由于男方少弱精症引起的不孕症患者，也获得了较好的临床妊娠率（37.5%，3/8）。但是对由于双方因素引起的不孕症患者，NC-IVF-ET疗效较差，无一例妊娠。
Ata等[3]将304例卵巢低反应者随机分为NC-IVF组、GnRH-α长方案组、GnRH拮抗剂组和微刺激IVF组进行分析，研究结果显示，NC-IVF组的临床妊娠率（20%，6/30）要高于GnRH-α长方案组（3.8%，2/52）、GnRH拮抗剂组（14.4%，13/90）和微刺激IVF组（15.4%，4/26），认为NC-IVF-ET是卵巢低反应者的理想治疗方案。本研究结果也发现，NC-IVF-ET与短方案COH相比，虽然NC-IVF-ET组的获卵率（65.30%）和临床妊娠率（20.00%）要显著低于COH组，但是两组的正常受精率、卵裂率和种植率都没有显著性差异（P>0.05）。而且NC-IVF-ET组较COH组相比还显著降低了OHSS和多胎妊娠的发生率。
研究认为，可能由于LH峰提前、提前排卵、不受精、异常受精及不卵裂等原因，NC-IVF-ET的周期取消率较高，起始周期的胚胎移植率仅为45.5%[4]。本研究中NC-IVF-ET的周期取消率（60.4%）要显著高于COH组，其取消周期最主要的原因是无获卵，其次是受精失败，再其次是胚胎停止发育和无卵裂，因污染取消的几率较低。国内刘雨生等[5]为降低周期取消率，对于卵泡直径>14 mm、出现LH峰者，采取于注射HCG后提前至24 h左右取卵的方案;并在未找到卵母细胞时，用培养液冲洗卵泡和穿刺针，以提高获卵率、降低周期取消率，但是效果并不明显。因此未来NC-IVF-ET的研究重点应该是怎样提高获卵率，降低周期取消率，从而进一步提高临床妊娠率。
尽管自然周期取消率较高，NC-IVF取卵周期的临床妊娠率只在10%左右[6]，但是NC-IVF- ET具有如下优点[7]：①自然周期IVF治疗简单、方便、经济。由于NC-IVF-ET不使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、促性腺激素（Gn）等药物，因而避免了超排卵周期昂贵的药费，且超排卵周期引起的潜在费用可能更高：发生OHSS时的治疗费用、多胎妊娠并发症治疗所需的费用、婴儿早产治疗所需的费用、由于OHSS、宫腔积液等原因放弃新鲜ET进行胚胎冷冻的费用、养育多胎子女带来的家庭经济负担等。另外，超生理剂量的激素的应用，尤其是反复多次应用，是否会诱发卵巢功能早衰、增加激素依赖性组织器官肿瘤的发生等尚有待进一步观察研究。②多胎妊娠率几乎为零，在COH组中，OHSS发生率在10%左右，双胎发生率增加了20倍，三胎及三胎以上的发生率增加400倍，以及由多胎引起的胎儿早产、新生儿死亡率也相应增加。而在NC-IVF-ET中多胎率可认为是零。③子宫内膜容受性好，Macklon等[8]认为，超排卵时，黄体早期出现的超生理剂量的雌、孕激素刺激卵巢后，雌、孕激素的比例、生长因子的浓度、黏附分子的密度都发生变化，从而直接或间接影响了子宫内膜的生长，猜测可能是由于超排卵周期中外源性激素的应用使得子宫内膜上的受体和相关因子的表达异于自然周期，改变了子宫内膜的种植窗，从而使胚胎的种植率降低[9-11]。但是自然周期IVF则不存在这些问题，自然周期的子宫内膜对胚胎的容受性要优于促排卵周期的内膜。④可获得较理想的妊娠率。如果一次自然周期失败后，周期可继续进行。连续几个周期的治疗后，患者的累积妊娠率较高。Nargund等[12]为52对输卵管因素不育患者治疗累积临床妊娠率可高达46%，活婴率为32%，治疗费用仅约为COH组的23%。而且自然周期IVF-ET 取卵时痛苦小，时间短，不需要肌注镇静药物和麻醉，患者更容易接受，心理负担轻，医疗风险小和有更好的成本-效益比，因此值得在有适应证的患者中应用。
[参考文献]
[1]Foulot H, Ranoux C, Dubuisson JB, et al. In vitro fertilization without ovarian stimulation: a simplified protocol applied in 80 cycles [J]. Fertil Steril,1989,52(4):617-621.
[2]Omland AK, Fedorcskk P, Storeng R, et al. Natural cycle IVF in unexplained endometriosis-associated and tubal factor infertility [J]. Hum Reprod,2001,16(12):2587-2592.
[3]Ata B, Yakin K, Balaban B, et al. Embryo implantation rates in natural and stimulated assisted reproduction treatment cycles in poor responders [J]. Reprod Biomed Online,2008,17(2):207-212.
[4]Pelinck MJ, Hoek A, Simons AHM, et al. Efficacy of natural cycle IVF: a review of the literature [J]. Hum Reprod Update,2002,8(2):129-139.
[5]刘雨生,童先宏,骆丽华,等.自然周期体外受精-胚胎移植的临床应用价值[J].生殖医学杂志,2006,15(1):56-58.
[6]Janssens RM, Lambalk CB, Vermeiden JP, et al. In-vitro fertilization in a spontaneous cycle: easy, cheap and realistic [J]. Hum Reprod,2000,15(2):314-318.
[7]童先宏,刘雨生.自然周期IVF-ET技术在辅助生殖中的应用[J].国外医学:计划生育生殖健康分册,2006,25(1):18-22.
[8]Macklon NS, Fauser BC. Impact of ovarian hyperstimulation on the luteal phase [J]. J Reprod Fertil Suppl,2000,55:101-108.
[9]Nargund G. Natural-cycle/mild IVF: a science-based and patient-centered approach for the future [J]. Womens Health (Lond Engl),2008,4(4):327-328.
[10]Ma WG, Song H, Das SK, et al. Estrogen is a critical determinant that specifies the duration of the window of uterine receptivity for implantation [J]. Proc Natl Acad,2003,100(5):2963-2968.
[11]Bersinger NA, Wunder DM, Birkhuser MH, et al. Gene expression in cultured endometrium from women with different outcomes following IVF [J]. Mol Hum Reprod,2008,14(8):475-484.
[12]Nargund G, Waterstone J, Bland JM. Cumulative conception and live birth rates in natural (unstimulated) IVF cycles [J]. Hum Reprod,2001,16(2):259-262.
（收稿日期：2009-03-17）