鱼腥草热敏凝胶滴眼液的药效学研究

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[摘要] 目的：研究鱼腥草热敏凝胶滴眼液（HTGE）对细菌性感染兔眼的药效学。方法：用3种质控致病菌感染兔眼，再进行鱼腥草热敏凝胶滴眼液（HTGE）、鱼腥草滴眼液（HED）、氧氟沙星滴眼液（OED）的对比治疗，评价其药效学，包括治疗后细菌转阴（清除）率和治愈率。结果：HTGE（2次/d）、HED（5次/d）、OED（5次/d）的细菌转阴（清除）率和治愈率分别为91.5%和93.2%、74.6%和83.1%、91.5%和86.4%。与OED组比较，HTGE组无明显差异（P>0.05），与HED组比较则有明显差异（P

[关键词] 鱼腥草热敏凝胶滴眼液(HTGE)；细菌性感染；家兔眼；药效学研究

[中图分类号]R965 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）07（a）-32-02

Pharmacodynamic study of Houttuynia Thermosensitive Gel Eyedrop

GUO Bin1, LIU Zhi-cheng1, WEI Jun-ting1, WEI Yun2

(1. Department of Pharmacy, Shenzhen Hospital of TCM, Shenzhen 518033, China; 2. Hunan Pharmaceutical Industrial Research Institute, Changsha 410007, China)

[Abstract] Objective: To study the pharmacodynamic effect of Houttuynia Thermosensitive Gel Eyedrop (HTGE) on the rabbits eyes with bacterial infections. Methods:To infect rabbits eyes with 3 control bacteria, then these rabbits were treated by HTGE, Houttuynia Eyedrop(HED) and Ofloxacin Eyedrop (OED). The pharmacodynamic evaluation included eredication (clearance) rates and cure rates after treated.Results: The bacterial eredication(clearance) rates and cure rates were 91.5% and 93.2% for HTSG(2 times/d), 74.6% and 83.1% for HED(5 times/d), 91.5% and 86.4% for OED (5 times/d) respectively. Compared with OED, HTGE had no significant difference(P>0.05); compared with HED, HTGE had significant difference(P

[Key words] Houttuynia Thermosensitive Gel Eyedrop (HTGE); Bacterial infection; Rabbit′s eyes; Pharmacodynamic study

我院根据临床需要，多年常规配制鱼腥草滴眼液，供临床应用。近年应用新辅料泊洛沙姆407(Poloxamer 407，P407)[1]研制鱼腥草热敏凝胶滴眼液（HTGE）并进行三种常见质控致病菌感染兔眼制造动物模型（结膜炎、角膜炎），与原来常规使用的鱼腥草滴眼液（HED）及氧氟沙星滴眼液（OED）作药效学试验研究，现报道如下：

1 材料与方法

1.1试药、实验动物和病原体

鱼腥草热敏凝胶滴眼液（HTGE），鱼腥草滴眼液（HED），均为研究试制品；氧氟沙星滴眼液（OED）（广州东康制药厂）。动物：日本大白兔（雄雌均可）（广东省医用试验动物场提供，粤证07-058），体重1.8~2.0 kg，共40只。铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌（广东省药品检验所提供）。

1.2 家兔药效学试验研究方法

本研究包括家兔眼局部用药刺激性试验和兔眼细菌性混合感染的药效学试验[2,3]。

1.2.1家兔眼局部用药刺激性试验[2]

1.2.1.1 动物分组选择健康合格特别检查其双眼无异常的日本大白兔（雄雌均可）40只，分为4组，即HTGE、HED、OED及空白对照组，每组各10只。

1.2.1.2 给药方法HTGE分别给兔左右眼6次/d， HED为6次/d，OED为6次/d，1~2滴/次，连续7 d；空白对照组不滴任何药水，只用注射用水照上述方法滴眼，作空白对照。

1.2.1.3 观察方法观察记录各组动物有无躁动不安、食欲不振、抓鼻等现象，于末次给药24 h，用眼科反光镜检查家兔眼球结膜、角膜、眼睑等有无充血、水肿、红肿等现象（结果见表1）。

1.2.2 对家兔眼细菌性混合感染的药效学试验[2,3]

1.2.2.1动物模型的建立[4]将家兔麻醉后，先将直径5.5 mm的环钻固定于角膜中央，轻轻下压旋转，使角膜表层形成一个环状伤痕，用配有4号针头的0.25 ml注射器从伤痕边缘向环状中心注入菌液，即分别注入铜绿假单胞菌（7×107~8×108 cfu/ml），金黄色葡萄球菌（1.8×109 cfu/ml），大肠埃希菌（1.8×109 cfu/ml），每种细菌注入量均为0.25 ml/眼，连续2 d（即2次），5 d后取家兔左右眼分泌物做细菌培养检查，并编号记录，将培养细菌阳性（最起码要有2种细菌培养为阳性）感染（结膜炎、角膜炎）模型家兔随机分为四组，每组10只。

1.2.2.2 动物分组试验与给药方法四组中HTGE组剂量为2次/d，1~2滴/次，HED组剂量5次/d，1~2滴/次，OED组剂量为5次/d，1~2滴/次，空白对照组（即注射用水组）5次/d，1~2滴/次，每组用药7 d，治疗期间，每天仔细观察兔眼眼球结膜、角膜及眼睑等病情变化，从第5天起开始天天取眼分泌液做细菌培养，检查分离、鉴别，并记录对比。

1.2.2.3 观察指标①病原体转阴率：给药前及给药后第5天（直到第7天）取家兔治疗眼分泌物进行涂片及培养分离鉴定，连续2次鉴定病原体均为阴性定为转阴。并计算转阴率（细菌清除率）（表2）。

②家兔眼部病变治愈程度（肉眼观察）：借助眼科反光镜从第3天检查家兔眼球结膜、角膜、眼睑等是否充血、水肿、出血等。于停药后第2天将家兔活杀，解剖取眼球标本进行肉眼观察。眼球炎症标本按充血、水肿、出血3项基本指标进行评分。0分（正常）――无充血、无水肿、无出血；1分（轻度）――眼球结膜、角膜及眼睑尚平滑，轻度充血；2分（中度）――眼球结膜或角膜眼睑稍平滑，中度充血，可见点状出血点；3分（重度）――眼球结膜、角膜、眼睑光滑，重度充血，可见大量出血点，组织重度水肿。各组检查记分后，再计算治愈率（表3）。

2 结果

2.1 局部刺激性试验结果

见表1。

2.2 病原体转阴率（细菌清除率）

见表2。

表2中四个组三种致病菌的阳性检出率均>80%，具有可比性。HED组（5次/d）对三种致病菌总清除率为74.6%（44/59）；OED组（5次/d）为91.5%（54/59）；HTGE组（2次/d）为91.5%（54/59）。

2.3 家兔眼病变治愈程度

见表3。

由表3可知，HTGE组、HED组、OED组的治愈率分别为93.2%、83.1%和86.4%。

3 讨论

HTGE 6次/d，1~2滴/次，连续7 d滴兔眼，未见眼部局部用药明显刺激反应。本实验研究使用HTGE 2次/d，1~2滴/次，应无刺激反应。

HTGE（2次/d）滴兔眼混合感染细菌清除率为91.5%，治愈率为93.2%，OED（5次/d），HED（5次/d）滴兔眼混合感染细菌清除率和治愈率分别91.5%和86.4%、74.6%和83.1%。结果表明，HTGE只要2次/d滴兔眼，即有HED和OED滴眼液5次/d滴兔眼的临床疗效，HTGE与HED比较有明显差异（P0.05）。

HTGE是用泊洛沙姆407（Poloxamer 407，P407）与鱼腥草馏出液配制成的热敏型凝胶滴眼液，其在常温（0~33℃）下为液状滴眼液，当温度在34.5℃（如滴入眼球时），即由液状变成凝胶[2]，随着凝胶逐步溶蚀，主药逐步释放而发生药效作用，是眼科长效滴眼液新剂型，欧美20世纪末已临床使用，主要用于青光眼的药物治疗[5]，笔者研制HTGE，希望能成为中药抗感染的眼科长效滴眼剂，本实验结果2次/d，1~2滴/次滴眼给药其疗效已与HED和OED 5次/d，1~2滴/次，滴眼给药的疗效相当，极为理想。比报道的鱼腥草滴眼液临床应用疗效高且方便[6]。

泊洛沙姆407是由70%乙烯氧化物（POE）和30%丙烯氧化物（POP）组成的嵌合共聚物。其为粗糙的白色粉末，无味无臭。浓度大于18%的泊洛沙姆407具有低温时为液体，随着温度升高则变成凝胶的特点，是目前研究较为广泛的热敏型凝胶材料[1]，不只眼科长效制剂需要，凡黏膜（如女性生殖道）细菌性感染疾病均可（需）应用，因为缓释长效药物治疗效果更佳，前景较好。

[参考文献]

[1]Edsman K,Carlfors J，Pertsson R. Rheological evaluation of poloxamer as an in situ gel for ophthalmic use[J].Eur J Pharm Sci, 1998,6(2):105.

[2]陈光龙,刘莹珍,廖朝峰.加替沙星热敏凝胶滴眼液家兔药效学研究[J].中国药业，2007,16(13):6-7.

[3]国家医药管理局新药研究管理中心.药效学实验方法[M].北京:人民卫生出版社，1999.4-25.

[4]张秀芝,宗莉.盐酸洛美沙星滴眼液的药效学研究[J].中国医院药学杂志，1997,17(5):198-201.

[5]Desai SD,Blanchard J. In vitro evaluation of plutonic-based controlled release ocular delivery for pilocarpine[J].J Pharm Sci, 1998,7(2):226.

[6]杨磊.鱼腥草滴眼液的制备及临床应用[J].中国药业,2006,15(11):47.

（收稿日期：2008-02-21）

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