Micro RNA在膀胱癌中的功能研究

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【摘 要】微小RNA（micro rna，mi RNA）是一类小分子RNA，由约18～26个碱基组成，在转录后水平调节基因表达，在细胞的多种生命活动中， 如增殖、分化、凋亡中发挥着重要的调节作用。膀胱癌是国人泌尿系统中最常见的肿瘤。大量研究表明，mi RNA 参与了膀胱癌的发生、发展，一些差异表达的mi RNA有望成为膀胱癌早期诊断、治疗的靶点。本文就mi RNA 在膀胱癌发病机理、诊断、治疗等方面的研究进展作一综述。

【关键词】micro RNA；膀胱癌

【中图分类号】R737 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）11-0650-02

膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，治疗后的复发率高，且生物学行为复杂，易发生侵袭和转移。当前膀胱癌诊断主要依赖于膀胱镜检结合病理学检查，而膀胱镜检为有创检查，况且组织病理学对膀胱癌进行的分期或分级难于早期地准确预测其预后情况。因此寻找新的生物标记物用于膀胱癌的早期诊断、监测复发和判断预后成为一个研究热点。近年来研究表明，膀胱癌中常出现微小核糖核酸（micro RNA， mi RNA）表达异常，其是一类小分子RNA，在转录后水平调节基因表达，在细胞的多种生命活动中， 如增殖、分化、凋亡中发挥着重要的调节作用。大量研究表明，mi RNA 参与了膀胱癌的发生、发展，一些差异表达mi RNA有望成为膀胱癌诊断、治疗的靶点，本文主要针对近来mi RNA在膀胱癌中研究进展作一综述。

1 micro RNA的生物学功能

micro RNA是一类可调控基因表达的内源性非编码单链小分子RNA，长度约18～26个核苷酸。生物信息学研究表明人类基因组中大约存在1000种mi RNA基因[1]，其参与调控生物体的生长、发育等多种生命活动，同时它的异常表达与多种疾病相关。mi RNA通过与靶mRNA特异的碱基配对，引起靶mRNA降解或者翻译抑制来达到基因调控的目的。动植物在mi RNA转录后基因沉默的机制上有所不同：（1） 植物的mi RNA与靶mRNAs配对结合后， mi RNA可直接介导RNA干涉RNA沉默复合体（RNA-induced silencing complex， RISC）切割靶mRNA， 并含有Slicer具有切割功能的RISC。（2）动物的mi RNA形成的RISC不具有切割功能，mi RNA装配进RNP形成RISC， mi RNA通过不完全或完全的匹配方式识别、结合靶基因的3U' TR， 实现对靶基因表达水平的转录后调控[2] 。mi RNA通过调控靶标基因的表达， 组成了一个复杂的调控体系，在细胞的增殖、凋亡、分化、生物体的个体发育以及疾病的发生和发展等方面起到非常重要的作用。而且， 同一mi RNA可以调控多个mRNA 分子， 不同的mi RNA也可协同调控同一mRNA分子。

2 micro RNA在膀胱癌发生发展中的作用

micro RNA在生物的生长和发育过程中发挥着重要的调节作用，已有大量的研究表明， mi RNA与人类恶性肿瘤的发生、发展有着密切的关系[3-4]，50% 的已知mi RNA基因位于癌相关基因组区域或者位于脆性位点[5]。mi RNA与肿瘤有关的证据最早来源于miR-15a 和miR-16 基因， 其基因位于染色体13q14约30kb大小的区域中， 该区域在50%的慢性B淋巴细胞白血病、16%-40%的骨髓瘤和60%的前列腺癌患者中发生缺失，由此推测miR-15a 和miR-16可能具有抑制肿瘤的功能[6] 。相反，一些mi RNA在肿瘤组织中是过表达的，可能在肿瘤发生、发展过程中起促进作用， 如在肝细胞肝癌miR-18，miR-224过表达[7]，结直肠癌中mi R-143[8]和miR-145高表达[9]。有学者将肿瘤组织或者肿瘤细胞中表达下调的mi RNA导入肿瘤组织或者细胞内， 可起到抑制肿瘤的转移和侵袭及促进肿瘤的调亡作用[10]。

因此，研究mi RNA与肿瘤的关系对恶性肿瘤发病机制、提供临床诊断依据、判断预后及指导治疗方面将起到重要作用。

近年来mi RNA已成为膀胱癌的研究热点，许多研究者通过mi RNA芯片等技术发现膀胱癌及正常膀胱组织中有较多的mi RNA分子，且存在差异表达，与膀胱癌的发生、发展密切相关。Gottardo等[11]通过寡核苷酸芯片技术分析27例膀胱癌组织（25例癌组织和2例正常组织），发现miR-223，miR-26b，miR-221，miR-103-l，miR-185，miR-23b，miR-203，miR-17-5p，miR-23a和miR-205表达显著上调。miR-205、miR-125b、miR-203、miR-7等表达明显下调[12-14]。为了明确差异表达的mi RNA在膀胱癌生长中的作用，研究者利用转基因的方法将其转染入膀胱癌细胞内表达，发现对其增殖、凋亡及侵袭能力起到一定的促进或抑制作用，表明其在膀胱癌的发生发展过程中充当了癌基因或抑癌基因的角色。

3 micro RNA对膀胱癌诊断及治疗意义

分子水平检测肿瘤相关基因序列或表达情况的改变，有利于肿瘤的早期发现和治疗。目前，大量研究已经证实肿瘤组织中mi RNA的差异表达与肿瘤的发生发展密切相关，可作为一种新型的肿瘤标志物向临床应用发展。已知mi RNA在膀胱癌中存在差异表达，通过检测差异表达的mi RNA 或mi RNA 谱对膀胱癌进行实验室检查， 有望成为膀胱癌诊断的一个新的方向。目前大量研究致力于希望检测血浆、血清或尿液等中mi RNA来早期发现、诊断肿瘤及判断预后。最近研究发现，将外周血中检出的特异性mi RNA作为生物学标志对肿瘤早期诊断具有重要意义。Mi RNA在血浆和血清中非常稳定，不受RNA裂解酶影响，在长期储存或反复冻融等情况下仍能保持稳定[15]，表明可以开发血循环中肿瘤来源的mi RNA作为新的生物标志物。

在此基础上进一步筛选mi RNA 的靶基因，可明确mi RNA 发挥作用的分子机理。有学者将人工合成的miRNA-21转染入膀胱癌T24细胞发现对其增殖起到明显的促进作用[16]， 转染miRNA-143起到明显地抑制作用[17]；这些都为膀胱癌的基因靶向治疗提供了新的线索和理论依据。并且发现Mi RNA与膀胱癌的分期有关，在浅表性膀胱癌中高表达的有mi RNA-10a，在肌层侵润性膀胱癌中高表达的有mi RNA-222和mi RNA-125b，而在淋巴结阳性患者中高表达的有miRNA-452，认miRNA-452能成为一种预测膀胱癌患者预后的指标[18]。

4 展望

由于技术手段的限制， 将mi RNA 直接应用于临床治疗还有很长远的道路。但是， mi RNA 为肿瘤的治疗提供了新的依据和切入点是毋庸置疑的。随着对micro RNA研究的不断深入，为膀胱肿瘤的基础及临床研究提供了一个新的方向，通过对膀胱癌组织与正常组织的mi RNA表达谱对比分析得到的差异表达的mi RNA有望成为膀胱癌诊断的新的生物学标记，提高膀胱癌的诊断率，同时Mi RNA靶基因的鉴定将有望成为我们新的肿瘤治疗靶点。相信随着研究的不断深入，micro RNA不仅有利于我们对肿瘤发生发展机制的了解，还为膀胱癌的早期诊断、治疗和判断预后提供有效手段。

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作者简介：

刘利，男，（1983-）湖南益阳，南华大学附属第二临床学院泌尿外科硕士在读，研究方向 泌尿外科。

通讯作者：

黄江波 副教授 南华大学附属第二临床学院泌尿外科，湖南衡阳，421001。