PCI围术期单次高负荷量阿托伐他汀对抗血小板药物的影响

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摘要:目的 观察经皮冠状动脉介入（pci）治疗前服用80 mg阿托伐他汀对围术期抗血小板药物疗效有无影响。方法 入选行择期PCI的87例冠心病患者。随机分为两组,高剂量组予冠心病基础药物治疗，并在PCI前8 h内给予单次高负荷剂量（80 mg）阿托伐他汀；对照组仅予基础药物治疗。PCI术前24 h内均给予负荷剂量的阿司匹林（300 mg）及氯吡格雷（300 mg）。PCI后24 h测血栓弹力图，3 d后复查血栓弹力图。结果 术后24 h、3 d时两组抗血小板药物对血小板抑制率比较无统计学意义（P>0.05）。结论 对于稳定型心绞痛及心肌标志物水平正常的不稳定型心绞痛患者，介入术前给予单次80 mg阿托伐他汀不影响抗血小板药物的疗效。

关键词：冠心病；经皮冠状动脉成形术；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂；氯吡格雷

中图分类号：R815 文献标识码：B 文章编号：1672-1349（2011）08-0923-02

Influence of Single High Loading Dose of Atorvastatin on Antiplatelet Drugs during Perioperative Period of PCI

Li Xin，Liu Yunbao，Huang Chaolian，et al

Heart Center，First Hospital of Tsinghua University （Beijing 100016）

Abstract:Objective To investigate the influence of single high loading dose of atorvastatin（80 mg） on antiplatelet drugs during perioperative period of percutaneous coronary intervention （PCI）.Methods A total of 87 patients （pts） with coronary artery disease who underwent selective PCI was enrolled in this study and randomized into two groups：Control group treated with routine medication，and the atorvastatin group treated with single loading of 80 mg atorvastatin within 8 hours before PCI.All pts in two groups were given a single loading of 300 mg aspirin and 300 mg clopidogrel within 24 hours before PCI.Thromboelastograms（TEG） was checkedwithin 24 hours after PCI and three days later.Results The platelet inhibition ratios of antiplatelet drugs in the two groups were no significant statistical differences（P>0.05）.Conclusion The effectiveness of antiplatelet was not affected by a single high loading dose of 80 mg atorvastatin given prior to PCI in pts with stable angina and unstable angina patients with normal cardiac markers.

Key words: coronary artery disease；percutaneous coronary angioplasty；3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A；clopidogrel

他汀类药物因具有降低低密度脂蛋白、抑制炎症、稳定斑块等多种有益作用而广泛应用于冠心病患者。2009年NAPLESⅡ研究证实单次、大剂量（80 mg）、短时间内（24 h内）给予阿托伐他汀具有心脏保护的作用，并降低围术期心肌梗死的发生率［1］。氯吡格雷目前已广泛应用于冠状动脉介入（PCI）术后预防血栓事件的发生。在行PCI的冠心病患者中两种药物联合应用的比例甚高，所以两类药物的相互作用成为广受关注的热点问题。本研究旨在观察介入术前单次服用高负荷量阿托伐他汀（80 mg）是否对抗血小板药物造成影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2009年7月―2010年3月在本院行择期行PCI术的87例冠心病患者。入选标准：年龄>18岁；PCI术前心肌标志物水平正常；择期PCI，手术成功。排除标准：心肌标志物升高的急性冠脉综合征（ACS）；既往有PCI史或冠状动脉旁路移植术（CABG）史及心肌梗死病史；既往对他汀不耐受；严重的心力衰竭；严重的肝肾功能不全；合并感染或术前CRP增高；总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）高于正常值；出血性卒中病史及近期活动性其他脏器出血；血常规及凝血功能异常。入院前2周内和（或）入院后同时服用其他经肝脏细胞色素P450代谢的药物（如华法林、贝特类、胺碘酮等）。

1.2 方法 将87例患者随机分为高剂量组与对照组。高剂量组予冠心病基础药物治疗：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂及硝酸酯类药物，并在PCI前8 h内给予单次高负荷剂量（80 mg）阿托伐他汀。对照组仅予基础药物治疗。两组患者PCI术前1周内均未使用阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素、血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂等药物及他汀类药物。PCI术前24 h内给予单次口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，术后继续口服阿司匹林300 mg/d、氯吡格雷75 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d口服。PCI术中均使用普通肝素10 000 U。

1.3 监测指标 PCI术前及术后24 h取外周静脉血测定血栓弹力图（TEG）。血小板抑制率参数使用TEG凝血分析仪5000型测定。术后3 d复查血栓弹力图。期间记录死亡、心肌梗死、急诊靶血管再重建、出血等临件。

1.4 统计学处理 计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两组资料t检验；治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。P

2 结 果

2.1 两组一般情况、造影及操作特征 高剂量组年龄64.24岁±6.12岁，男性29例。对照组年龄66.22岁±6.70岁，男性29例。两组患者年龄、性别一般情况、冠脉病变分布、介入目标血管数、最大血块强度值（MA）等比较无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

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2.2 住院期间主要心血管不良事件（MACE） 住院期间两组患者PCI术后均无死亡，无急诊靶血管再重建。无消化道出血、脑出血等并发症发生。

2.3 两组血栓弹力图测定结果（见表2） 术前血栓弹力图测定均无明显异常。两组患者术后24 h与第3天血栓弹力图测定血栓素A2（TXA2）抑制药（阿司匹林）及ADP受体抑制药物（氯吡咯雷）对血小板抑制率均无统计学意义。

表2 两组患者术后血小板抑制率比较（x±s）%

3 讨 论

他汀类药物中阿托伐他汀、辛伐他汀等主要通过肝脏肝细胞色素P450酶系（主要是CYP3A4）代谢［2］,氯吡格雷是一种无生物活性的前体药，亦需经CYP3A4氧化、水解而转化为活性代谢产物后才能发挥抗血小板作用［3］。由于氯吡格雷的激活和阿托伐他汀的代谢均与CYP4503A4有关，理论上阿托伐他汀可能对氯吡格雷的代谢存在竞争性抑制，妨碍其形成活性代谢产物。Lau等［4］提出阿托伐他汀可以销弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力，而且随着阿托伐他汀剂量的增加销弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力进一步增强。然而，CREDO（Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation）试验未证实阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀与氯吡格雷的相互作用［5］。认为早期观察到的药物互作用仅是一种离体现象［6］。而本研究中单次服用高剂量的阿托伐他汀对氯吡格雷的抗血小板聚集能力无明显影响，可能的原因为氯吡格雷在肝脏氧化过程中有多个CYP同工酶系统参与，如CYP3A4、CYP3A4、CYP1A、CYP2B等［7］。因此，氯吡格雷可通过旁路代谢成为活性产物。赵水平等［8］认为虽然阿托伐他汀与氯吡格雷的代谢均与CYP4503A4有关，但由于人体内肝脏有丰富的CYP4503A4表达，临床剂量的阿托伐他汀与氯吡格雷的血药浓度远没有达到CYP4503A4有关的饱和浓度，而且他们均不是CYP4503A4有关的特异性强激动剂或抑制剂，另一方面氯吡格雷可由多种CYP4503A4有关同工酶系统所激活，而不局限于CYP4503A4。

他汀类药物可上调动脉粥样硬化患者内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和一氧化氮（NO）水平，增加组织纤溶酶原激活物（t-PA）水平而增强纤维蛋白溶解活性，抑制血管壁内纤溶酶原激活抑制物（Pal-1）的表达，并降低血小板活性［9］。而且本研究中观察到单次高剂量的阿托伐他汀与阿司匹林、氯吡格雷合用未增加出血风险。总之，本研究结果表明对于稳定型心绞痛及心肌标志物水平正常的不稳定型心绞痛患者，择期介入治疗前常规给予负荷量他汀治疗不影响抗血小板药物的疗效。但对于不同种类他汀药物与氯吡咯雷合用及两者长期合用是否会对氯吡咯雷抗血小板作用有所影响，还需要大规模的随机对照研究证实。

参考文献：

［1］ Briguori C,Visconti G,Focaccio A,et al.Novel approaches for preventing or limiting events（Naples）Ⅱ trial impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction［J］.J Am Coll Cardiol,2009,54（23）:2157-2163.

［2］ Williams D,Feely J.Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoA reductase inhibitors［J］.Clin Pharmacokinet,2002,41（5）:343-370.

［3］ Clarke TA,Waskell LA.The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin［J］.Drug Metab Dispos,2003,31（1）:53-59.

［4］ Lau WC,Waskell LA,Watkins PB,et al.Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation:A new drug-drug interaction［J］.Circulation,2003,107（1）:32-37.

［5］ Saw J,Steinhubl SR,Berger PB.Lack of adverse clopidogrel-atrorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized,placebo-controlled clopidogrel trial［J］.Circulation,2003,108（8）:921-924.

［6］ Gorchakova O,yon Beckerath N,Gawaz M.Antiplatelet effects of a 600 mg loading dose of clopidogrel are not attenuated in patients receiving atorvastatin or simvastatin for at least 4 weeks prior to coronary artery stenting［J］.Eur heart J,2004,25（21）:1989-1902.

［7］ Savi P,Pereillo JM,Uzabiaga MF,et al.Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel［J］.Thromb Haemost,2000,84（5）:891-896.

［8］ 赵水平，张大庆.阿托伐他汀与氯吡格雷相互作用的争议及评价［J］.中国医药导刊,2004,6（1）:56-58.

［9］ Laufs U,Gertz K,Huang P,et al.Atorvastatin upregulates type Ⅲ nitric oxide synthase in thrombocytes,decreases platelet activation,and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice［J］.Stroke,2000,31（10）:2442-2449.

作者简介：李馨，现工作于北京华信医院（邮编：100016）；刘云宝（通讯作者）、黄超联、苗立夫、李莉娜、孙晓艳，工作于北京华信医院（邮编：100016）。

（收稿日期：2011-03-01）

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