检测急性冠脉综合症的新生化标志物
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最近国际上发现，针对心脏疾病，如细胞炎性因子、细胞黏附分子、急性时相反应蛋白、血小板不稳定和斑块破裂相应标志物、心肌缺血标志物和心肌伸展而释放的标志物等，可以对病人提供危险性早期判断，及时帮助临床进行早期干预，控制病情的进一步发展。下面对急性冠脉综合症(ACS)临床病理变化过程中的几项生化标志物作简要介绍。1 髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)
MPO是一种血红素蛋白(分子量为140 Kpa)，由一对轻链，一对重链组成。存在于多形核白细胞和巨嗜细胞的嗜苯胺蓝颗粒中，其作用是催化氯化物和过氧化氢(H2O2)向次氯酸盐转化。在炎症条件下，其释放到细胞外液及体循环中。该酶与脂质中LDL的氧化作用相关。
氧化应激和炎症反应在使不稳定性冠状动脉疾病(CAD)转变成ACS的过程中发挥着重要作用。浸润巨噬细胞和中性粒细胞参与了将稳定的冠状动脉斑块向纤维帽不稳定性损伤转变。这些细胞在急性MI和不稳定心绞痛病人中的数量超过了稳定的冠状动脉病变的病人。基质金属蛋白酶(MMPs)和MPO降解了保护斑块防止其糜烂的胶原层，结果导致大量渗入的巨噬细胞使薄壁纤维帽易于破裂，形成ACS。这在冠状动脉粥样斑块肩部区域最为突出。
虽然MPO参与ACS的炎症过程，但中性粒细胞的活化作用很明显不是仅仅由于缺血引起的。因此，MPO的意义不仅仅是斑不稳定的标志，也是氧化应急损伤的标志。MPO增加并不是心脏病所特有的，就像在许多感染中，炎症或浸润过程都有中性粒细胞和巨噬细胞的活化。2 基质金属蛋白酶一9【Metallo―proteinase 9，MMP一9】
MMPs是一组24肽链内切酶，它们是细胞外基质中的生理调节因子，存在大多数组织中。这些复合物通过转录，通过特定的前体，并通过与底物相互作用，以及具有组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)特异的内源性抑制物来加以调节。这些物质在心脏损伤后参与血管重塑，也参与冠状动脉斑块不稳定和心室重塑。
总之，初步的研究提示了MMP一9可能在评价CAD和急性冠脉事件后的患者有重要价值。然而，在任何单独将MMP一9用于临床以前，用其他生物学标志物和临床变化来进行更严格的核对是很必要的。3 可溶性CD40配体(Soluble CD40 ligand，sCD40L)
循环中sCD40L大部分来源于活化的血小板，并具有生物学活性，可通过细胞因子和趋化因子的分泌引起血管内皮细胞的炎症反应。膜结合的cD40L和sCD40与CD40受体分子相互作用，这些受体分子不仅存在于B细胞表面，而且存在于动脉粥样硬化斑块部位的单核、巨噬细胞和内皮以及平滑肌细胞表面，导致基质MMPs的释放，从而引起斑块的不稳定。组织因子的释放引起血小板活化，从而产生更多的sCD40L。使得血管内炎症持续并处于促凝的环境中。
已证明在炎性疾患中sCD40L。的浓度增加，例如，自身免疫性疾病，多发性硬化症和炎性肠病，以及中风，高胆固醇血症和糖尿病。CD40L一CD40系统的上调可触发 ACS。sCD40L浓度可以确定具有高血栓危险性的病人，除了心肌梗死标志物外它可作为一个ACS斑块不稳定的有用的标志物。4 妊娠相关的血浆蛋白A(pregnancy―associat．ed plasma protein A，PAPP―A)
PAPP―A是一高分子量(～200 kDa)糖蛋白，由合胞体滋养层合成，是怀孕期间用于唐氏综合征筛查的典型试验。据报道，它是一类胰岛素生长因子(IGF)依赖性的IGF结合的蛋白一4一特异的金属蛋白酶，故可通过破坏动脉斑块保护性纤维帽的完整性来促进动脉粥样硬化。在妊娠期，PAPP―A以异四聚体复合物存于血循环，这种复合物由两个PAPP―A亚 单位与两个嗜伊红细胞基础蛋白前体(proMBP)，即它的内源性抑制物共价结合而成。PAPP―A也存在于人的成纤维细胞中，在动脉粥样硬化斑块破裂时似乎以同质二聚体活性形式释放出来，而不与其抑制物proMBP复合。
已发现颈动脉斑块的超声强度与其严重程度有关，所以在无症状高脂血症的人群中检查PAPP―A可作为一个心血管病危险性的标志物。然而，PAPP―A浓度不受他汀类药物治疗的影响。这些初步提示了PAPP―A浓度的增加可能不只限于ACS病人，也可反映早期动脉粥样硬化损伤，此时可无临床症状。ACS患者的循环PAPP―A不同于从妊娠患者血清分离出的PAPP―A，特别是ACS患者血清中的PAPP―A似乎以同质二聚体形式存在，因此PAPP―A作为心脏标志物用免疫学试验测定很困难。
总之，为使PAPP―A作成为ACS患者心血管危险陛独立的生物学标志物，进一步的研究甚为必要。5 胆碱(Choline)
胆碱和卵磷脂酸主要是磷脂酶D催化膜磷脂的磷酸二脂而裂解的产物。在冠脉斑块不稳定或组织缺血时，经磷脂酶D(PLD)刺激和细胞表面受体激活全血胆碱(WBCHO)和血浆胆碱(PLCHO)浓度迅速升高。几项试验研究支持了这样一概念，即在各种冠脉斑块不稳定的基本过程中，巨噬细胞被氧化LDL刺激，MMPS分泌，血小板被胶原和凝血酶激活，促进纤维蛋白原结合到糖蛋白IIb／IIIa受体，PLD激活是关键。PLD的同工酶由人冠脉斑块和由氧化表位而定位于冠脉的巨噬细胞产生。此外，早期缺血性膜损伤和磷脂被磷脂酶分解导致胆碱释放入血浆，随之由胆碱转移系统将其吸收入血细胞。
在多变量分析中cTnI或cTnT和WBCHO是最有力的独立预示指标，与各自独立的试验相比WBCHO与心肌钙蛋白结合可得出更高的危险性估计。WBCHO不是心肌坏死的标志物，但在无急性心梗的患者中可提示高危险的不稳定心绞痛(灵敏度86.4％，特异性82.6％)。
6 缺血性修饰白蛋白(Ischemia―Modified Albu-min，IMA)
近年来众多的研究证实，采用白蛋白一钴结合(ACB)实验检测的缺血修饰白蛋白(IMA)，作为第一个获得美国FDA批准的心肌缺血生化标志物，对于急性心肌缺血的早期诊断和排除诊断，ACS危险分层、指导治疗和预后判断等方面均有重要意义。
IMA是在人血清白蛋白流经缺血组织时产生的。完整的血清白蛋白N一末端区域含有N―Asp―Ala一His―Lys的氨基酸序列，该序列是过渡金属元素如钴(Co)、铜(Cu)、镍(Ni)一个很强的结合位置。 7 胎盘生长因子(Placental Growth’Factor-Pl-GF)
P1GF是源自血小板的蛋白质家族成员之一，是单核细胞的强有力的化学趋化物，参与血管内皮的生长调控。P1GF是50 kDa的异质二聚体，含149个氨基酸并与血管内皮细胞生长因子有高度的相似性。有多种组织可表达P1GFmRNA，包括甲状腺，胎盘和肺等，这表明它在这些组织中起作用。目前，对P1GF的功能了解尚不完全，但似乎主要是参与炎症过程的起动阶段，包括使循环中巨噬细胞进入动脉硬化损伤部位，刺激平滑肌细胞生长，上调巨噬细胞产生TNF仅和MCP一1。P1GF在循环中是稳定的，在血清或血浆中的含量仅为ng／L水平。
8 游离脂肪酸(Unbound Free Fat够Acids，FFAu)
血清中大多数脂肪酸与白蛋白结含，而以可溶性形式存在的FFAu数目很少。根据以前的研究结果，FFAu的浓度，而不是总脂肪酸可以敏感的提示潜在的冠心病的病理过程，在缺血后FFAu浓度的上升机制还不清楚。
数据显示：有缺血症状的病人中，血浆FFAu监测指示了早期的心肌缺血症状。在对22个PT-CA病人手术前5 min和后30 min的试验结果与正常人相比要高14倍，但是，只有11个病人：ECG的ST段改变。另外，ECG阳性组与阴性组相比，游离脂肪酸的浓度明显升高。在后来基于监测cTnI判断有无坏死的同一组病人的测试中9个Ml病人的游离脂肪酸浓度升高，其中只有2个有cTnI阳性。在其他的胸痛病人中，93％游离脂肪酸升高，而cTnI升高的只有30％。当cTnI升高时游离脂肪酸一定会增多，游离脂肪酸的峰值与cTnI的浓度之间有密切的联系。
有缺血症状的病人血浆游离脂肪酸监测可以指示早期的心肌缺血。但这种生化标志物检测潜在意义的评估需要更多的ACS试验来证实。
此综述是作为对ACS病人危险分级和临床病理变化过程的几项心肌标志物潜在应用价值的简述。通过已发表的文献评价了它们的优缺点，但还需要做大量的实际工作来确定这些检测指标的特异性和临床应用的有效性。参考文献［1］Schonbeck U, Mach F，Suknova GK，et a1．Regulation of matrixmwtaⅡoDroteinase expression in human vascular smooth muscle cells by Tlymphocytes；a role for CIMO signaling in plaque rupture・CimRes，1997，81：448―454．［2］Heymans S．Luttun A，Nuyens D，et a1．Inhibition of plasminogen activators 0T matTix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impares therapeutic 8fI giogenesis and causes cardiac failure・Nat Med，1999，5：1135―1147．［3］Thompson
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