拉米夫啶所致乙型肝炎患者YMDD变异分析

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拉米夫啶是临床最常用的核苷类抗乙肝病毒（HBV）药物，随着拉米夫啶的广泛应用，其产生的耐药问题日益突出，而HBV YMDD变异是引起拉米夫啶耐药的主要机制，因此，笔者对本院101例发生HBV DNA YMDD变异进行总结如下。

资料与方法

一般资料：101例血清样本均来自本院2007年3月～2010年3月收治的经拉米夫啶抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者。男55例，女46例；年龄；18～55岁，平均37.8岁。均符合2000年9月西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》中的慢性乙型肝炎的诊断标准［1］。

仪器与试剂：HBVymdd变异采用PCR结合Taqman荧光探针技术，试剂盒由克隆生物高技术有限公司提供，仪器为DA 7600荧光PCR检测仪，HBV DNA定量检测采用荧光实时聚合酶链反应（PCR）法。仪器为Ro lightcycler荧光PCR检测仪，试剂由中山医院达安基因检测股份有限公司提供。

统计学方法：应用SPSS 11.5软件进行数据分析。样本均数的比较采用t检验，率的比较采用X2>/sup>检验。

结 果

在服用拉米夫啶治疗不同时间的患者YMDD变异情况：发生YMDD变异患者有60.3%ALT异常。ALT 102.5±95.2U/L。见表1。

表1 治疗不同时间患者YMDD变异情况

血清HBV DNA定量水平与YMDD变异类型的关系：各组YMDD变异类均可见YVDD、YIDD、YVDD/YIDD，但3种变异类型分布变异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

讨 论

拉米夫啶是常用的核苷类抗乙型肝炎病毒（HBV）的药物。对HBV有明显抑制作用，随着拉米夫啶的广泛应用，发现其存在可产生HBV DNA 变异的情况，而一旦发生了YMDD变异，拉米夫啶对HBV DNA 的抑制作用明显下降，病毒就会重新出现复制。因此，减少或避免出现耐药YMDD变异也显得日益重要。

在101例YMDD变异患者中，变异集中发生在治疗13～24个月与国内学者报道基本相符［2］，因此在拉米夫啶治疗过程中对用药时间在13～24个月的患者应重点监测其YMDD变异情况。在研究中也发现HBV DNA病毒载量在1.0×105>/sup>～1.0×106>/sup>时YMDD变异55例，HBV DNA病毒载量在1.0×107>/sup>～1.0×108>/sup>时YMDD变异10例，占总变异株的63%（63/101）。显示YMDD变异株HBV复制是处于中高度水平。发生YMDD变异株患者有60.3%ALT异常。ALT 102.5±95.2U/L。显示YMDD变异株的致病性轻重不等。因此，慢性乙型肝炎患者在应用拉米夫啶治疗过程中应严密观察HBV DNA含量及ALT水平变化。

在产生的101例YMDD变异株中，以YVDD变异最多，其次为YIDD变异及YIDD/YVDD变异，与Gauthier等报道相近。对比分析血清HBV DNA水平与变异类的关系发现：二者分布差异无统计学意义（P＞0.05）。表明血清HBV DNA定量水平与YMDD变异类型并不相关，与有关报道相符［3，4］。因此，慢性乙型肝炎患者在应用拉米夫啶治疗过程中应严密监测HBV YMDD变异情况，观察HBV DNA含量和ALT水平变化，适时联用或换用其他核苷类似物，避免或减少拉米夫啶耐药、患者不良反应等事件发生。

参考文献

1 中华医学会传染病与寄生虫病学会,肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.肝脏,2000,5:257-263.2 姚光弼,王宝恩,崔振宇,等.拉米夫啶治疗慢性乙型肝炎3年疗效观察［J］.中华内科杂志,2003,42（6）:383-387.

3 武昌.慢性乙型肝炎YMDD变异基因的检测及分析［J］.医学检验与临床,2007,18（4）:46-47.

4 唐孝亮,符正远,李道中.乙型肝炎病毒YMDD自然变异与病毒治疗后变异特点［J］.检测医学与临床,2008,5（9）:520-522.

表2 血清HBV DNA 定量水平与YMDD变异类型的关系（例）