揭秘化妆品安全性评价技术(一)
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近年来层出不穷的安全事件使得科学的化妆品风险评估成为管理者和公共普遍关注的问题。化妆品的风险评估应遵循科学的程序和原则，兼顾化妆品中危害因子的风险特征和化妆品局部皮肤施用为主的使用特点，同时也要考虑符合动物福利的要求和适应科学技术的进步。本文简要介绍了化妆品风险评估的一般原理和特殊要求，同时提出了风险评估面临的一些挑战。
化妆品是为了满足消费者形象外观需求，以局部皮肤施用为主的一类日用化工产品，虽然化妆品的定义和覆盖的范围在世界不同国家存在差异，但是不管涵盖的范围如何，化妆品与药品和其它产品相比具有如下特点：化妆品应用的部位是皮肤及其结构，如毛发、指甲、眉毛和牙齿等；化妆品的施用方式不包括口服、吸入、注射和植入；化妆品不针对任何疾病或病理状况；化妆品的功能不仅只是美化、美容或增加香气，而是保护和保持皮肤及附属结构处于良好状态。所以随着社会的进步和时间的变迁，化妆品已变成一种持续增长的需要，从原来单一的美化装饰产品演变为卫生用途产品，以及更为复杂的改善皮肤状况和抗衰老的产品。
总体来讲，所有化妆品几乎都是通过外部途径接触人体来使用的，不应该包括药品、医疗器械或生物制品等类似的使用途径。但是化妆品的安全评价不应排除那些偶然会被暴露的情况，如吸入(香水)或吞入(口腔卫生用品)。而且，不论是何种类型的产品，都不应对消费者产生不良反应。
化妆品风险分析遵循与其它健康相关产品类似的原则与方法，包括风险评估、风险管理和风险交流三个过程。风险评估由危害识别、危害特征描述、暴露评估和风险特征描述几部分组成。风险评估的目的是识别有害物质存在的不确定性，评估在特定的危险因素暴露情况下，有害因子对人类健康产生不良影响的可能性及严重程度。
一、危害识别
危害识别是化妆品风险评估的定性阶段，其目的是基于已知的资料和可能的作用模式评价化妆品成分对^可能产生的有害作用，危害识别的资料主要包括四类：化合物理化性质测定和定量构效关系分析、动物毒理学研究、体外试验和人体志愿者研究。
1 理化性质和构效关系
危害识别的第一步是研究分子的内在物理、化学和毒理学特性，以确定该物质是否可能损害人类健康。化妆品成分的化学结构与特性必须明确，对于来源于天然原料的成分，需要提供原料的来源及相关提取和纯化方法。对于直接使用的原料(如石英、矿物和植物粉末)，应提供其定性和定量配方资料(包括主要成分、防腐剂、溶剂、缓冲剂和杂质等)。其它物理性质还包括化学物纯度、分子量、杂质或污染物、可溶物、分配系数等。
结构一活性关系对于化妆品的危害识别分析是有用的。在对某一类化学物(如多环芳烃化合物、多氯联苯类和四氯苯丙二英)进行评价时，如果此类化学物中的一种或多种有足够的毒理学资料，则可以采用毒性当量的方法来预测人类暴露于类似化学物物对健康的可能危害。
2 动物试验和体外试验
危害识别的绝大多数毒理学数据来自动物试验，试验方法采用国际认可的标准试验方法，如OECD技术指南和我国的《化妆品卫生规范》，通常包括急性毒性、局部毒性、致敏毒性、遗传毒性、生殖和发育、致癌性、靶器官毒性等作用终点。需要指出的是，除皮肤腐蚀、皮肤吸收、光毒性和体外致突变性试验外，目前多数方法仍需使用实验动物。但在动物福利的压力下，随着科学技术的进步，越来越多的体外试验方法被开发和验证，以往只能通过动物体内试验才能获得试验数据的方法，逐渐被无需活体动物的体外试验方法或组合试验方法所替代。更加符合人道主义和更加科学合理的组合式或阶梯式的方法应用于化妆品的风险评估过程中。
3 人体志愿者评估
化妆品上市前的人体志愿者资料和上市后的人群不良反应资料对于化妆品安全检验和品质监控都是必要的。化妆品可能引起的局部反应包括刺激、过敏性接触性皮炎、接触性荨麻疹和紫外线诱发的副作用等。人体志愿者测试还可用于化妆品的皮肤适应性或相容性评估，以证实化妆品用于皮肤或粘膜是无害的。化妆品人体试验主要包括：人类志愿者皮肤相容性研究，潜在皮肤刺激测试和潜在皮肤致敏试验。尽管如此，有关志愿者皮肤测试的资料和人群不良反应的资料还是非常有限。
二、剂量一反应关系评估
剂量一反应关系评估也称为危害特征描述，是危险性评估的定量阶段。通过剂量一反应关系评定确定外源化学物暴露水平与有害效应发生频率之间的关系。为了使动物毒理学试验达到一定的灵敏度，实验剂量必须很高，这是所有毒理学动物试验的预设原则，这一原则面临的主要问题是用高剂量化学物的动物试验所发现的有害作用究竟对预测人类化妆品低剂量暴露所产生的危害有多大意义。因此，化妆品的危害特征描述可参考其它方法。
1 NOAEL值与基准剂量法
NOAEL(无可见有害作用水平)是风险评估中希望获得的重要参考数据，经典的做法是在重复剂量毒性试验中，以相互间隔的2-4个不同剂量水平的受试物染毒，最高剂量预计可引起明确的毒性现象但不会造成过量致死，而最低剂量则不应产生任何不良反应。经过统计求得NOAEL值或最低可见有害作用水平(LOAEL)，以此作为后续风险特征描述和暴露评估的依据。但是NOAEL(或LOAEL)是实验时所测得的两个具体剂量，而不是理论上的真正NOAEL(或LOAEL)。而且试验获得的数据本身就有很大的不确定性。
NOAEL试验的替代方法是所谓的基准剂量法(BMD)，这种方法是基于在可观测范围内，建立适当的实验数据的数学模型，由此估计使某种效应增加到一个特定反应水平的剂量，一般选择发生率高出对照5％或10％的剂量。采用基准剂量法意味着风险评估的出发点将不限制在实验选定的其中一个剂量水平，解决了寻找合适剂量水平的问题。用于制定化妆品非致癌物的可接受水平时比传统方法更合理。
2 无阈值效应
对于遗传毒性物或致癌物通常认为是无剂量一效应关系的无阈值效应，对无阈值致癌物，多年来，已提出了许多数学模型被不同监管机构采用，例如采用剂量指标T25(使25％动物在特定组织部位发生肿瘤的慢性剂量率)、TD50(动物标准寿命内致半数动物发生肿瘤的指定靶部位慢性剂量率)等表示致癌效应。为确定化合物的致癌风险首先将动物的剂量描述符转换成人类剂量描述符，然后通过线性外推至实际暴露剂量而确定致癌风险。
三、暴漏评估
暴露评估的目的是表征人体暴露于某种外源物质的规模、范围、频率和持续时间。几乎每一个行业都有自己的暴露评估模式、模型和
流程图。就化妆品而言，较为关注的是所谓“系统暴露剂量(SED)”。根据化妆品的经皮肤吸收结果计算SED，既可以使用含受试成分的化妆品的终产品，考虑皮肤接触表面积和给予次数，以绝对生物利用度表示(ug／Cm2)，也可以根据经皮肤吸收百分率表示。如果化妆品配方中加入透皮增强剂或辅料(脂质体)以促进化合物的吸收，如无特殊证据，将假定这一特定组分的生物利用度为100％。因此，了解化妆品配方对化合物生物利用度的影响对于暴露评估是非常重要的。
四、风险特征描述
典型的风险特征步骤是将暴露评估、危害识别的信息整合为适用于决策或风险管理的建议。在化妆品的安全评估中，研究化妆品的风险特征通常要计算所研究的对象造成人类健康损害的可能性及风险水平。通常由安全系数(Mos)确定。
1 计算安全边界
化妆品成分的MoS值是由NOAEL最低值除以计算得到的SED值得出。通常认为，MoS值至少应达到100方能宣称该物质可安全应用，其依据是从实验动物外推至普通人群(种属间毒代动力学4.0，种属间毒效动力学2.5)，再由普通人群推至敏感人群(人个体间毒代动力学3.2，人个体间毒效动力学3.2)。当NOAEL值有效时，用上述方法易于计算判定受试物的特定用途“安全”或“不安全”。但是，需要考虑以下方面：
①大多数化妆品原料的MoS值计算是皮肤接触值与经口NOAEL值比较。这表明，预计化合物接触皮肤(考虑皮肤吸收)后的实际系统利用率是与经口应用的外部剂量水平进行比较，其假定前期是经口吸收值为100％(通常并不是)。此外，由于肝和皮肤生物转化之间可能存在本质的差别，经口和经皮肤暴露受试物的代谢可能不同。
②对于并非日常使用的化妆品成分的MoS计算是否科学存在争议。以染发剂每日使用量估算得到的NOAEL值与按月使用的实际情况相比较，显然会过高估计其风险。
⑧尽管在某些研究中，NOAEL值的选择显而易见，但特定效应是否足以称之为“不良反应”值得商榷。
2 毒理学关注阈值
毒理学关注阈值(TTC)的原则首先在食品和食品添加剂领域得到应用，即建立没有人类明显健康风险的所有化合物的临界暴露阈值。目前的TTC概念结合了对大量化学物质的致癌性、代谢与蓄积、结构警示、内分泌干扰特性、神经毒性、致畸性、发育毒性、致敏性、免疫毒性的知识，共同纳入复杂的决策树以确立适当的TTC值。最近公布了将TTC法应用于化妆品成分安全性评价的可行程序，有关该方法扩大应用的一些重要问题已得以解决，如：
①化妆品成分与原TTC法基于的化学品之间具有(非)相似性；
②化妆品的经皮接触途径的特殊性，皮肤吸收和代谢的差异，暴露频率差异，化妆品间歇使用的特点(如每月应用一次的氧化型染发剂)。妆品而导致的化妆品成分总暴露量的计算(累计暴露)。
④同时接触不同的化妆品成分的可能性。
五 风险管理与风险交流
风险分析的最后阶段是风险管理和风险交流，通常认为风险评估是科学活动，而风险管理是对采取的具体行动作出选择，并不一定需要技术专家参与。风险管理的审议和决策不仅需要考虑风险评估程序推测的潜在不良反应信息，而且还需考虑所设想决策或行动的社会政治和经济影响。因此，风险评估者向风险管理者提供建议，清楚地描述有效危险识别的性质、任何默认值使用背后的合理性、进行任何推断的细节和清楚地描述某种方法不确定性等至关重要。
风险分析的过程中，风险交流是必不可少的，风险评估者、风险管理者、利益相关方和其它公众间的信息交换是相互的和多边的。首先，风险交流将在风险评估者和风险管理者之间进行，然后不同利益相关方和普通公众可以参与。随后的交流时机和程度取决于被调查的问题及其背景。应重视风险交流并需要考虑在风险鉴别领域什么是已知的，何种程度的风险是普通公众可以接受的，因为媒体关注和政治压力均可能影响风险交流的效果。普通消费者的风险认知水平，群体内或群体间的文化和宗教差异，种族、性别和社会经济因素等仍然发挥着最重要的作用。
六 化妆品风险评价面临的调整
1 废除动物试验
欧盟法规76／768／EC经过多次修订，使欧洲立法者对于化妆品动物试验的态度逐渐清晰，在其第7次修订中(2003／15／EC)明确提出，化妆品的人类健康安全评价要确保不使用实验动物。自2004年3月11日起禁止化妆品成品的动物测试，自2009年3月11日起，禁止使用动物进行化妆品成分或成分组合的急性毒性和局部毒性测试，自2013年3月11日起，禁止化妆品成分或成分组合的慢性毒性试验。这些规定表明，今后化妆品成分和产品的安全性评价动物毒性试验只能采用经过验证的替代方法进行。但是经过验证的替代方法非常有限，一方面，有些未经验证的测试方法虽然可与动物试验达到同等的检验水平，但按监管规定尚不可用；另一方面，某些关键的毒性终点，目前还没有可靠的替代方法(如对于确定NOAEL值)。因此，既要遵守(欧盟)法律的规定和考虑实验动物的福利，又要求对消费者的保护不能降低，这是使得替代方法的研发和验证非常迫切。这成为欧洲化妆品风险评估面临的最重要挑战。
2 人体暴露数据
虽然目前已有一些化妆品人群暴露数据可使用，但这些数据还非常有限，而且无法覆盖所有的产品类型，因此，风险评估者将需要定期评估人群数据的可靠性和代表性，考虑现有不充分的数据外推的组合，并设置一系列合理的假设(如沐浴油、婴儿滋润乳霜等)。对于某种特殊化妆品类型(儿童产品、纹身液、吸油纸等)仍非常需要收集和统一暴露水平资料。
3 特殊化妆品材料的评估
①矿物质、动植物和生物技术成分：天然产物(动物、植物提取物)和生物技术成份是构成化妆品安全隐患的一个重要方面，如何明确其来源、制备工艺、提取条件、杂质概况、微生物污染等构成鉴定的主要障碍。
②氧化型染发剂：这些特定化妆品成分通常包括一个双组分系统，包含所谓的“前体”和“耦合剂”以形成氧化反应。这表明染发剂的安全评价应包括对前体、耦合剂、中间物和终产品的充分分析和潜在毒性评估。
③香氛：用于组成化妆品的任何合成制备的或天然来源的化学物质即被认为是化妆品成分，但香水中香料和芳香成分却不是。此外，作为香料和芳香成分的溶剂或载体的严格定量的材料也不视为化妆品成分。因此，法规对于复杂香味混合物要求鉴别的范围仅限于收载入化妆品禁限用物质清单的物质。显然，化妆品中香氛成分的风险是被低估了。
④环境污染物：经济全球化带来了环境的持续恶化压力，也使得包括化妆品在内的日用消费品不可避免地受到环境污染物的影响，对于化妆品中日益增多的自然带入(污染物)的残留水平，如二恶烷、重金属等，对于其危害程度、安全限量仍无定论。2001年，化妆品潜在的致内分泌干扰紊乱作用引起了公众的注意，如某些紫外线吸收剂、肽酸酯、持续环境污染物(多氯联苯)等。目前认为这些干扰物的暴露水平很低，而且比暴露于食物中已知的“类雌激素”物质(类黄酮)低得多，并未发现化妆品中的紫外线吸收剂对人体产生雌激素样作用。但对于数种每日使用的化妆品中可能含有的不同内分泌干扰物的累积效应，如何评估其危害性仍有待研究。
⑤纳米微粒：化妆品中新型纳米微粒和纳米物质的应用已引起监管部门和消费者的关注，对于可溶性／可生物降解纳米粒子(如脂质体，纳米乳剂)与那些可能引发健康问题的不溶性纳米微粒(如TiO.，ZnO)应区别对待的观点。对于水溶性／生物降解物质，假设基于质量指标的风险评估的传统方法已经足够，但对于不溶性纳米微粒，粒子数、表面积、分布等指标对其毒性风险的影响不容忽视。现行的毒性试验方法是否能满足纳米微粒的安全评价的需要还有存在争议，这些标准化的体内试验或替代方法对于纳米材料的适用性需要重新评估。
4 人体试验的伦理约束
废除动物试验就需要增加人体试验，因为并不是每个替代方法都可获得足够的人类暴露预测值。人体适应性安全测试有时是必要的，但应考虑伦理问题。就人类志愿者测试的必要性，通常认为只有当基于动物和／或替代方法的化妆品所有成分及成品的毒理学资料有效且均证实有利时，方可考虑人类兼容性测试，而且人体试验不应视一为是动物使用的替代。
5 全成分标识和知情权声明
世界各国的化妆品管理法规，均将消费者知情权放在重要的位置给予考虑，使消费者知情的首选种方式是适当的化妆品标识。欧盟化妆品法规要求化妆品的包装和容器上须标明适应症。2007年，我国《化妆品标识管理规定》，明确要求化妆品标注全成份表。这些标签规定为消费者提供了有用信息，然而，全成份标识的程序、程度有涉及知识产权的问题仍有待明确。
关于动物替代试验的声明，欧盟化妆品法规允许化妆品公司在标签上刊登其产品或其产品成分未使用动物试验的广告。委员会2006年发表的指导性文件解释了该项规定的适用性。但是，由于其限制标准如此复杂，操作起来比较困难。
现行的化妆品风险分析过程仍面临着许多挑战，包括来自消费者、管理部门和科技进步的压力。总体而言，化妆品的风险评估应遵循科学和合理的原则，而且应随着科学技术的进步和人们认知水平的提高，持续更新危害识别的体内或体外试验方法，提高风险特征鉴定的水平和预见性，使风险管理处于合理可控的水平，切实保护消费者的利益。