Ki―67预测乳腺癌治疗疗效的研究进展
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【摘要】 分子生物学标志物ki-67是存在于组织或血液中的一类物质，其本质是非组蛋白白，它的成功发现及应用为乳腺癌的早起诊断、早期治疗及预后提供了重要的临床价值。本文通过对分子生物学标志物Ki-67的相关研究进展进行归纳及总结，探讨Ki-67与乳腺癌治疗疗效及预后的关系。
【关键词】 乳腺癌；Ki-67；疗效；预后
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.03.746 文章编号：1004-7484（2014）-03-1779-02
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐渐上升，大中城市尤为突出。其中上海和天津的调查资料显示，乳腺癌的发病率增加了35.2%。甚至在部分地区，乳腺癌已严重威胁妇女健康，成为发病率最高的一种恶性肿瘤，而且其发病率还以每年2.4%的速度上升，现在乳腺癌的发病率已经达到40/10万，正趋于年轻化。乳腺癌的演变过程与细胞的异常增殖密切相关。传统上将肿瘤部位、大小、临床分期、组织分级、淋巴结转移情况等作为评估、预测乳腺癌预后的指标[1]。随着细胞生物学和分子生物学的发展，分子生物学标志物在评价乳腺癌的预后中发挥了举足轻重的作用。其中Ki-67就是其中较为常见的分子生物学标志物。它与乳腺癌的发生、发展、复发及转移密切联系，是乳腺癌的重要分子生物学标志物，对临床新辅助化疗、内分泌治疗及生物治疗起了非常重要的指导作用。通过对分子生物学标志物Ki-67的不断研究，并结合临床病理因素，从而对乳腺癌患者的治疗、预后做出更准确、更有效的判断，并对乳腺癌患者的个体化治疗有重要指导作用。本文就分子生物学标志物Ki-67的研究进展做一综述。
1 Ki-67的分子生物学特征
Ki-67是一种非组蛋白白，是由Gerdes在1991年首先发现的[2-4]。该蛋白位于细胞核内，半衰期较短[2]，约为60-90分钟[5]。人类基因组的Ki-67基因定位于第10号染色体长臂上，从而完成转录、翻译工作[7]。Ki-67由于在静息细胞中缺乏，但是在增殖组织高表达，因此Ki-67与增殖细胞核抗原一样，可以作为一种细胞增殖标记物[6]。而大量的研究也证实了Ki-67在静息细胞中缺乏表达[10-11]。研究证实，Ki-67在细胞周期的不同阶段表达水平不同[3]。细胞周期中除G0、S期和G1早期外，其它各时期Ki-67均有表达，且表达比例逐渐增加，至M期达到顶峰，而在细胞有丝分裂的后期及末期，Ki-67的表达水平急剧下降[1]。目前仅知道Ki-67是一个丝氨酸/苏氨酸磷酸化的蛋白，其功能尚很少研究报道。研究表明，通过将封闭抗体注入Ki-67蛋白内或阻止Ki-67蛋白的去磷酸化，均可阻止细胞的增殖，这表明Ki-67蛋白的表达与细胞增殖和细胞有丝分裂密切相关[7]。
2.1 Ki-67与乳腺癌的诊断 Ki-67的表达反映肿瘤细胞的增殖活性，在肿瘤细胞的增殖期，Ki-67增殖指数明显增高，因此Ki-67对检测肿瘤细胞的增殖有较高的特异性[5-6]。Ki-67与恶性肿瘤的发生、发展也密切相关，可作为乳腺癌早期诊断的一项重要指标[5-6]。研究证实，Ki-67存在于多种恶性肿瘤，比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌等，而且Ki-67的表达水平远高于正常组织Ki-67[8-9]。此外，也有研究发现，Ki-67在正常乳腺组织中表达水平极低，而在乳腺纤维腺瘤及乳腺癌细胞中均有表达，且在乳腺癌细胞或组织中Ki-67表达水平更高，提示乳腺癌的形成及发展与乳腺上皮细胞的过度增殖有关，这表明Ki-67与肿瘤的恶性程度呈正相关[10-11]，因此Ki-67可作为癌前筛查高危个体的一个重要分子生物学标志物[12]。
2.2 Ki-67与乳腺癌的治疗
2.2.1 Ki-67与化疗 Ki-67可用于预测新辅助化疗的疗效。研究表明，Ki-67高表达常预示乳腺癌对化疗敏感，故可将其作为乳腺癌新辅助化疗的敏感指标，而且高表达的Ki-67也是乳腺癌新辅助化疗的适应症。有研究证实，Ki-67高表达的患者，新辅助化疗的效果明显，而且新辅助治疗后Ki-67阳性率下降更为显著，因此Ki-67有可能成为评估、预测乳腺癌新辅助化疗疗效的一项重要分子生物学指标[8]。
2.2.2 Ki-67与内分泌治疗 最近研究显示，Ki-67也与内分泌治疗的疗效有关。Viale G等研究发现，高表达的Ki-67更有助于帮助确定治疗方案，选择合适的药物，从而让病人从辅助内分治疗中受益。DeCensi A等通过对120位绝经前和绝经后妇女早期ER阳性的乳腺癌患者进行了为期4周的他莫昔芬术前试验，经过7.2年的随访，结果显示：新辅助芳香酶抑制剂（他莫昔芬）可以预测绝经后乳腺癌复发及转移，但对绝经前妇女的预后的影响是未知的。因此Ki-67对辅助内分泌治疗后的乳腺癌的无复发生存率和总生存率的是一个很好的预测指标，有助于筛选药物，提高治疗后疗效。
2.2.3 Ki-67与生物治疗 关于Ki-67蛋白的生物治疗，目前很少有文献报道。Rahmanzadeh R等通过对Ki-67蛋白（PKI-67）针对癌细胞增殖和在三维多细胞腺泡靶向特异性的研究，提出靶向分子标记和途径引导肿瘤细胞的生长，是发展中的、有效治疗肿瘤的、有希望的途径。虽然Ki-67蛋白（PKI-67）是一个与癌细胞的增殖和预后不良相关的重要标志，但它可作为一个潜在的、有吸引力的治疗肿瘤的靶点。
2.3 Ki-67与乳腺癌的预后 Ki-67与乳腺癌的发生、发展及转移密切相关，是判断乳腺癌预后的一项重要指标[2]。Ki-67的高表达常提示乳腺癌预后不良，并且与乳腺癌的预后密切相关，同时Ki-67表达的高低对研究乳腺癌的生物学行为，评估、预测癌细胞的增殖状态，判断乳腺癌的预后有重要意义。而且有研究显示，Ki-67的阳性表达率与乳腺癌的肿瘤部位、大小、淋巴结大小及转移与否无关，因此Ki-67可作为乳腺癌一项独立的判断预后的指标。也有文献报道，Ki-67的表达与种族及地域状况有关，这对判断乳腺癌的预后有积极意义。
3 结束语
Ki-67成功的发现并被成功的应用于新辅助化疗、内分泌治疗、生物治疗等中，其有效地预测了乳腺癌治疗后的效果，为乳腺癌患者的个体化疗治疗提供了正确的、合理的、强有力的保障，对乳腺癌患者的预后有积极的、重要的意义。但是，仅仅依靠Ki-67一种分子生物学标志物来预测乳腺癌治疗后的疗效，毕竟还有一定的局限性。比如，国内外有研究证实，乳腺癌的新辅助化疗后的疗效与Ki-67没有相关性。而且也有文献报道，在随机试验BCIRG中，Ki-67虽然是乳腺癌患者的独立预后因素，但是如果新辅助化疗方案中含多西他赛，Ki-67则不能作为化疗后的有效预测指标。因此，我们需要不断去试验、不断去探索、不断发现新的、更多的、有价值的分子生物学标志物，而且要多种分子标志物相结合，从而有利于乳腺癌的早期筛查、早期诊断及早期治疗，并有助于制定科学、合理的治疗方案，最终为乳腺癌的预后提供更有价值的依据。
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