新型抗感染药赛来昔布的合成新工艺

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[摘要] 目的:研究一步法制备赛来昔布的合成方法。方法:以异丙醇为溶剂,对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯为原料缩合得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮,直接与对磺胺基苯肼盐酸盐在溶剂脱水环合。结果:本法总收率达83%。结论:赛来昔布新合成方法切实可行。

[关键词] 赛来昔布;环氧化酶;合成

[中图分类号] R914.5[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)06(a)-029-02

New synthesis technology about celecoxib of a new anti-inflammatory

YAO Deyong, WANG Qiaoling

(Qingdao Continent Pharmaceutical Co., Ltd., Qingdao 266061, China)

[Abstract] objective: To improve the one stage synthetic method of celecoxib. Methods: In isopropyl alcohol, the condensation of 4-methylacetophenone with ethyl trifluoroacetate by means of sodium methoxide gives 1-(4-methylphenyl)-4, 4, 4-trifluorobutane which was cyclodehydrated with (4-sulfamoylphenyl) hydrazine hydrochloride to give celecoxib. Results: The total yield reached up to around 83%. Conclusion: The new synthesis process of celecoxib is practicable.

[Key words] Celecoxib; Cyclooxygenase; Synthesis

赛来昔布(Celecoxib)是一种新型抗感染药,用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎等炎症性疾病。由美国Searle公司开发研制,于1999年在美国上市,该药被美国 FDA以特快程序批准,被誉为“超级阿司匹林”。它是第一个上市的Ⅱ型环氧合酶(Cxo-2)抑制剂 ,目前已在近四十个国家上市。最新研究表明,Celecoxib可延缓老年痴呆的发展进程,对结肠癌也有潜在的治疗作用,可用于结肠癌化疗的辅助治疗[1],它抑制小鼠直肠癌的发生率和增殖率分别为 93% 和 97%,减少直肠负荷 87%以上[2]。Celecoxib可以抑制肿瘤生长,减少移植瘤组织VEGF的表达,减少微血管生成,具有抗血管生成作用[3]。

国内外报道的赛来昔布的合成路线很多[4-6],主要是以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的作用下进行 Claisen缩合,得到中间体1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮,二酮中间体再与对磺胺基苯肼盐酸盐在溶剂乙醇中脱水环合制得。文献[7-8]报道的合成路线已可进行工业化放大,但该路线存在稳定性较差、溶剂污染大、产品重结晶困难、可操作性不高等问题。因此本文在参考相关文献的基础上对赛来昔布合成工艺进行改进。

1 仪器与试药

核磁共振仪为 Bruker-Dpx 300核磁共振仪(TMS内标,CDCl3为溶剂);Carlo Erba 1106型元素分析仪;所用试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 25%甲醇钠甲醇溶液制备

将13.3 g甲醇钠在氮气下,加入圆底烧瓶中,然后加入无水甲醇40 g,体系放热,搅拌,甲醇钠溶解,为无色透明液体。

2.2 赛来昔布的合成

见图1。

将异丙醇(54.8 g, 0.912 mol),三氟乙酸乙酯(38 g,0.267 mol)和25%甲醇钠甲醇溶液(53.3 g,0.246 mol)加入到250 ml反应瓶中。开始搅拌,然后加入对甲苯乙酮(27 g,0.206 mol),反应体系加热到50℃,保持2 h。

另取1 L反应瓶1个,搅拌下加入对磺胺基苯肼盐酸盐(46 g,0.206 mol)、异丙醇(101 g,1.69 mol)、水(74 g)、三氟乙酸(23.4 g,0.206 mol),搅拌。将混合物加热到50℃。

二酮反应结束后,将制备得到的二酮慢慢加入到对磺胺基苯肼盐酸盐中,大约15 min。加入完毕后,反应体系保持在50～55℃,30 min。

加入95 g水调节pH为3～9。将反应体系加热到65℃,pH保持在3～9。20 min内加入90 g水,并保持体系温度在65℃左右。反应体系冷却到20℃保持12 h。将反应体系过滤,用50%异丙醇水溶液清洗。过滤,真空干燥16 h得到目标产物65 g。总产率为83%。熔点:157～159℃。

2.3 鉴定结果

1H-NMR:δ2.35(3 H,s),5.08(2 H,s),6.75(1 H,s),7.09(2 H,d,J=8 Hz),7.23(2 H,d,J=8 Hz),7.46(2 H,d,J=8.5 Hz),7.89(2 H,d,J=8.6 Hz)。

元素分析C17H14F3N3O2S,理论值(%):C=53.54,H=3.71,N=11.02;实测值C=53.25,H=3.46,N=11.10。

3讨论

根据目标化合物的结构及反应动力学特点,本文以对甲基苯乙酮(化合物1)与三氟乙酸乙酯(化合物2)为原料,在甲醇钠作用下缩合得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮(化合物3),不需分离、酸化、提取、纯化等步骤直接和对磺胺基苯肼盐酸盐(化合物4)脱水环合,一步法制得目标化合物(化合物5)。避免了二酮在处理过程中与水反应造成的不稳定性。该路线提高了反应的选择性,降低了副产物的生成,产率提高了15%。反应中用溶剂异丙醇代替四氢呋喃、甲基叔丁基醚等溶剂,更加安全、环保,而且异丙醇相对于其他溶剂用量更少。产物重结晶溶剂为异丙醇和水,代替了正己烷和乙酸乙酯等原有结晶溶剂,经一次重结晶即可达到含量标准,重结晶时体系黏度大大降低,易于固液分离,反应设备更加便于清洗,大大提高了操作性。

可见,本路线在稳定性、可操作性、生产成本、环保等方面都有所改进,适合工业放大生产。

[参考文献]

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[5]Penning Thomas D, Talley John J, Bertenshaw, et al. Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 Inhibitors: identification of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide (SC-58635, Celecoxib) [J]. Journal of Medicinal Chemistry,1997,40(9):1347-1365.

[6]张士英,何春桃,吴达俊.2型环氧酶抑制剂赛来昔布的合成[J].合成化学,2002,10(3):260.

[7]章思规,辛忠.精细有机化工制备手册[M].北京:科学技术文献出版社,1994:435.

(收稿日期:2010-01-26)