胸外科手术患者急性肺损伤的发生及预防研究进展
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[摘要] 胸外科手术患者发生急性肺损伤的原因是多方面的，其中与机械通气相关的占很大比例，另外尚有输血相关性急性肺损伤、手术创伤等等。机械通气的目的是指通过使肺泡的反复扩张-萎陷来达到机体足够氧合的目的，但同时又要避免肺泡过度扩张，从而带来最大限度地减少肺损伤。保护性通气并不是简单低潮气量通气的代名词，尚包括呼气末正压（PEEP）、低氧浓度（FIO2）、低的气道压力等等；而输血又作为一种引起急性肺损伤的独立危险因素而存在。
[关键词] 急性肺损伤；单肺通气；肺保护性通气；输血相关性急性肺损伤
[中图分类号] R655.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2013）33-0018-04
胸外科的肺切除术患者在住院手术死亡患者中占中等比例，预计肺叶切除术死亡率
1 急性肺损伤和胸外科
长期以来，开胸手术后的肺损伤一直被认为是肺手术后肺水肿，如低压肺水肿以及渗透性肺水肿等[3]。尽管肺切除术本身极易造成肺损伤，但不易解释的是即使是较小的切除也能造成其类似的病理改变[4]。目前一致的观点是：用急性呼吸窘迫综合征（ARDS）来描述开胸术后的ALI。
临床上ALI经常被遇到，一些学者根据不同的致病机制将开胸术后ALI分为两种临床模式：第一种见于术后早期（3 d内）发生的，一般认为由手术本身引起；另一种情况是迟发的 ，一般发生于术后3～10 d内，系由手术后并发症引发，例如：气管异物、肺炎、支气管胸膜瘘等等。幸运的是，肺手术后ALI的发生率还是比较低的，综合各种肺手术后ALI的发生率约为2.5%，而全肺切除术后的峰值可高达7.9%。随着技术的进步，ALI的死亡率从几乎达100%降至了目前的不足40%，但不同于其他并发症的是其发生率在过去20年没有显示出任何的减少。
多年以来，已经认识到ALI的发生存在多重危险因素，如患者的术前状况（包括严重的肺功能减退、新辅助化疗、长期嗜酒等），围手术期的医疗和外科管理；另外，其他的风险因素还包括右全肺切除和扩大的肺切除手术、淋巴回流受阻、机械通气损伤、大量输血、感染、氧化应激和由于单肺通气引起的缺血-再灌注损伤等等[5]。当然，此过程并不是单一的因素参与，而是多种有害因素序贯发生并相互作用，从而引起肺泡上皮及血管内皮损坏以及相关细胞外基质改变的结果[6]。
2 机械通气的影响
手术本身的创伤，再加上机械通气（包括过度通气、缺氧/高氧、氧化应激以及可能的再灌注损伤）都可能导致炎症介质的释放并改变血管内皮通透性，从而引起中性粒细胞从血管内渗出[7]。在猪的机械通气动物实验中，双肺通气（TLV）和OLV均给予相同的潮气量，研究结果显示，尽管血流动力学和通气模式均正常，但动物在单肺通气期间和胸部手术完成肺复张之后均呈现大幅的通气/血流（V/Q）的不匹配，且双侧肺均如此[8]。特别是在通气侧肺中，V/Q比值降低的区域会增加，可作为肺泡损伤的标志，表明OLV比一段时期单纯的肺萎陷和外科手术操作本身对肺有更大的损伤。相比较自主呼吸，双肺通气诱发了双肺的弥漫性损伤，但OLV期间及外科手术更进一步加重了肺泡的损伤和双肺白细胞的聚集。学者认为，胸外科引起肺损伤的原因，最主要的还应当是TLV所致的肺损伤，其次是OLV和手术操作本身，再其次才是肺泡的反复扩张以及伴随的再灌注等[9]。
2.1 传统性和保护性的机械通气的比较即高潮气量和低潮气量的比较
传统上，OLV时的潮气量一般等同于TLV时的潮气量，且给予较高FIO2和零呼气末正压（ZEEP）。这种做法主要是担心低氧血症，因为较大的潮气量（10～12）mL/kg被证明可以改善氧合并且降低分流[10]。最近，回顾病例显示，高潮气量和高的通气压力与肺损伤密切相关[11]。在OLV中，已经通过研究动物模型和人，评估了保护性策略和传统策略的区别。一项研究表明，通气肺（研究期间从来没有萎陷的肺）持续炎症损伤相比较萎陷3 h的肺损伤相接近甚至更严重[12]。正接受低潮气量的食管癌患者相比较高潮气量患者，已经被发现呈现出较低的全身炎症反应和较低的血管外肺水指数[13]。只有一项前瞻性研究已经完成，分析100例接受肺切除术后的患者，在这种情况下，低潮气量组（6 mL/kg）比高潮气量组（10 mL/kg）患者术后有更好的气体交换和更少的术后并发症，肺不张及急性肺损伤的发生率亦较低[14]。且两组之间在低氧血症事件的发生上没有差异，而有记录显示，高潮气量组有更多的患者有一个吸气峰压力超过30 cm H2O。这些研究对于胸外科手术中需要进行OLV的患者在术中如何进行保护性通气策略提供了参考。尽管围手术期的急性肺损伤的原因是多因素的，但现在认为肺泡的过度通气以及其反复收缩/扩张与肺损伤关系密切，并且过大的潮气量与敏感患者的肺损伤更息息相关[15]。由此我们建议，在OLV情况下的肺保护策略是潮气量应该减少到6 mL/kg体重。有趣的是，正常哺乳动物的生理潮气量是6.3 mL/kg，这意味着肺保护通气量等同于生理肺通气量[16]。
2.2 呼吸机相关性肺损伤，气道压力和通气模式
需要肺手术的患者，由于疾病本身的不同以及手术方式的不同，OLV模式可能也是多样化的。机械通气可以产生局部和全身的不良反应，被称为呼吸机相关性肺损伤（VILI），这些病理生理变化的发生直接来源于肺内气道的高压力（气压伤），肺过度膨胀引起的肺损伤（容积伤），肺泡的重复打开及萎陷产生的剪应力和生成的细胞因子及其相应的炎症级联反应的结果。
将双腔气管插管时双肺通气的分钟通气量应用于其中的一个腔，将会使吸气峰压增加55%，平台压增加42%。吸气峰压取决于潮气量、吸气时间、气管内径以及有无支气管痉挛。并不一定是传给肺泡使其膨胀的压力导致峰压力升高，而是提高的峰压力会对肺泡本身造成损害。另一方面，平台期压力更好地反应了肺泡上的膨胀压力，作用于肺的压力才是真正肺泡损伤的原因，但现实中它更困难在床边测量和监测。已有研究表明，机械通气峰压力超过40 cm H2O与ALI的发生发展有关。同样，对于肺手术患者，已经证实暴露于平台压力29 cm H2O以上的患者发生ALI的风险较平台压14 cm H2O 的患者明显高[17]。事实上，目前尚没有确认真正安全的气道压力阈值，但小于35 cm H2O的峰压力和小于25 cm H2O的平台压被确认为没有危害，因此，临床上为了对肺实施保护而遵守这些规则，有时可能带来通气不足的风险。
容量控制通气模式（VCV）是手术室最常用的机械通气模式。而压力控制通气模式（PCV）采用了低流量通气，使得潮气量的分布更均匀，从而改善肺顺应性，这是因为它能使通气不良的肺区域得以通气，并降低了平台压。有关证据显示，在OLV情况下使用PCV时机体氧合和肺保护二者之间是相矛盾的[18]。然而，在PCV下潮气量是高度可变的，并可能随着肺顺应性的变化大幅下跌，在外科肺手术的情况下，需要使用低通气压力时PCV是最好的通气模式，特别是在气管插管位置正确而气道压力较高时。
2.3 允许性的高碳酸血症，肺不张、肺泡过度扩张和呼吸末正压
肺保护性通气的目标是尽量减少肺损伤，目前主要通过避免肺过度扩张及与其相关的压力升高[19]。保护性OLV常常采用低潮气量和高通气频率，但此举增加了死腔和PaCO2。高碳酸血症容易被机体耐受，但避免发生在肺动脉高压、心律失常和高颅压的患者[20]。假设一个右心室功能正常并且心脏储备功能正常的患者，PaCO2短时间内达到70 mmHg时仍可以耐受，并且这样对肺损伤本身而言是有益的。但对于高PaCO2或者身体条件较差的患者的血流动力学稳定性则往往需要正性肌力药物来维持。
为了维持分钟通气量，小潮气量通气必须通过增加通气频率来实现，这势必导致肺泡反复萎陷-扩张次数的增加，增加VILI风险，PEEP保持了肺泡扩张，因此减少了萎陷性损伤[21]。通过降低细胞变形的幅度可以降低肺损伤的程度[22]。表明呼吸机限制潮气量变化的策略实际上是使上皮细胞变形稳定从而减少肺损伤[23]。研究表明，通过PEEP减少肺泡上皮细胞变形的幅度能显著减少上皮细胞死亡[24]。但PEEP在OLV模式下对机体氧合的影响是有变化的[25]。当内源性PEEP远低于肺顺应曲线最低的拐点时PEEP的应用对患者是受益的，相反，较高PEEP的应用可能增加肺压力并且使机体氧合恶化，这可能是继发于肺泡的过度扩张所致的肺内分流增加。然而在胸科手术时，内源性PEEP和肺顺应性曲线很难获得。有实验证明，在OLV期间应用PEEP作为保护性通气策略的一部分能够减少肺损伤的标志物。低水平的PEEP（5 cm H2O）在胸外科健康患者应用时血流动力学的耐受性良好，但并不能改善所有状况下的氧合[26]。PEEP的水平需要根据个体差异及呼吸力学理论来调节。在严重的慢阻肺患者，过度的PEEP可能导致肺泡的恶性扩张，且在肺中滞留的气体是造成术中低血压的潜在因素。因此理想的PEEP水平应该足够低，防止导致肺过度膨胀并影响血流动力学稳定，但应高到足以引起肺泡在呼气末期不会萎陷的水平[27]。
2.4 肺不张和肺泡扩张
我们已经知道，大多数病人在麻醉状态下会发生部分肺区域的肺不张，在单肺通气期间，非手术侧肺发生肺不张更糟糕，因为它会使已经很高的肺内分流状态进一步加剧，增加了潜在的低氧血症风险[28]。在OLV期间，导致肺萎陷的风险因素有高的FIO2、低潮气量、习惯性的缺乏PEEP和外源性的压迫（包括腹腔脏器、心脏、纵隔等）。Tusman等人发现，通过峰压达到40 cm H2O并且PEEP达到20 cm H2O的高压模式维持4 min可以提高氧合[29]。萎陷肺泡的再扩张不仅可以给正扩张的肺泡，而且可以对远处的未扩张肺泡造成危害[30]。有研究表明，甚至单一次维持40秒压力达40 cm H2O的机械通气可使肺损伤的生物标志物明显提高[31]。并且持续的肺泡扩张会对循环产生影响，产生气压伤、容积伤并且恶化氧合水平。有学者已经提出了新的方案，即通过缓慢增加气道压力的通气，从而减少某些生物反应来改善肺功能。在手术过程中，术侧肺的肺不张是常规的，但由于残余氧气被逐步吸收，因此完全的肺不张往往需要超过20 min才能逐步形成。一项随机CT研究表明，在手术中，相比高潮气量而言，OLV前给予5 mL/kg的潮气量并且单肺通气期间给予5 cmH2O的PEEP会使肺内气体更均匀的分布[32]。这些结果进一步证实，在OLV前进一步减少潮气量是有益的，另外在单肺通气期间使用足够的PEEP，通过减少肺泡的萎陷来降低肺泡的机械应力。单肺通气结束时为了防止手术缝线被破坏，重新扩张患侧肺一般需要一个连续的30 cm H2O或者更小的压力。且由于手术操作本身和缺血再灌注损伤，因此肺的再扩张是有害的。长期塌陷肺在光镜下可见肺泡-毛细血管膜水肿并且有大量的淋巴细胞和中性粒细胞浸润[33]。
2.5吸入氧浓度
长期以来，OLV几乎使用100%氧浓度的纯氧，因为氧饱和度不足的事件的发生率比较高，并且氧气一直被认为是通气肺的血管扩张剂。OLV期间会发生氧中毒。因为胸部手术过程中患侧肺的塌陷以及手术操作本身均会导致患侧肺相对缺血，复张后发生缺血再灌注，从而氧自由基大量产生。而OLV时间的延长和肿瘤存在本身均会导致氧化应激标志物水平的提高[34]。因此，OLV结束后肺复张时应使用低氧分压使肺再膨胀，特别是在OLV持续时间较长者。由于FIO2对肺存在的潜在性损伤，特别是对在术后辅助治疗或者肺移植后的高风险患者，FIO2更应该被控制在尽可能低的水平。
3 输血相关性肺损伤
输血相关性急性肺损伤（TRALI）的定义为：输注一个或多个单位血后6 h以内发生的一种新的ALI，其作为一个单独的危险因素而存在[35]。尽管输血与ALI的发病率及死亡率的相关性正逐渐被认识到，但由于其难以被认识和确诊，目前它仍然被低估[36]。
加拿大的学者达成共识：TRALI的诊断标准是：主要的临床表现为输血后6 h以内出现呼吸急促、发绀、伴随低氧血症的呼吸困难，氧合指数低于300 mm Hg，不吸氧状况下血氧饱和度小于90%，胸片示双肺一致的肺水肿，并排除了心力衰竭或血管内容量超负荷等ALI的其他危险因素[37]。
TRALI的确切发病机制尚不明确，但目前有免疫介导和非免疫介导两种理论。通常被解释为输注的血液制品中包含了抗人类白细胞抗原抗体和抗人类中性粒细胞抗原抗体，该抗体在受血者体内与同源抗原结合。所产生的反应是导致肺中性粒细胞发生炎症反应并破坏肺泡毛细血管通透性屏障，类似于其他原因引起的ALI和ARDS的反应。
Silliman 和Kelher[38]已经提出了另一种理论，即非免疫介导的理论，也称为“二次打击”理论。他们认为，严重的感染、外科手术、创伤、大量输血和全身麻醉等均作为第1次打击。第2次打击为激活中性粒细胞并使其释放有毒介质损伤内皮细胞造成毛细血管渗透性增高并发生ALI[39]。与其他原因所致的ALI和ARDS类似，对于TRALI并无特殊治疗办法。在大多数情况下，TRALI是自限性的，比其他原因导致的ALI 和ARDS预后要好。当然，及时的诊断就显得尤为重要了。
对于需要机械通气的患者，低的潮气量的通气策略应该被采用，另外血库也已经采用了一些预防措施，例如使用洗涤红细胞和去白红细胞。
4 结论
总而言之，在OLV期间使用高潮气量和高的FIO2并不被认为是一个安全的做法。肺通气的目标应该是使用保护性通气，尽量避免肺过度扩张和肺泡的重复萎陷，从而减少肺损伤，在限制了平台压的同时又为机体提供了充足的氧合。保护性肺通气不等同于低潮气量通气，也包含了常规的PEEP、低FIO2等，特别是通过使用PCV来维持较低的通气压力并可有允许性的高碳酸血症的存在。截止目前，在肺的手术期间保护性通气尚没有绝对的准则，但应当使其适应于患者以及手术规程，通过呼吸机的管理尽可能限制有害后果并使患者从中受益。另外，预防ALI 和ARDS的发生还要尽可能减少不必要的输注血液制品，以减少潜在的围手术期急性肺损伤风险。
[参考文献]
[1] Boffa DJ，Allen MS，Grab JD，et al. Data from the Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery database：the surgical management of primary lung tumors[J]. J Thorac Cardiovasc Surg，2008，135（2）：247-254.
[2] Licker M，Fauconnet P，Villiger Y，et al. Acute lung injury and outcomes after thoracic surgery[J]. Curr Opin Anaesthesiol，2009，22（1）： 61-67.
[3] Eichenbaum KD，Neustein SM. Acute lung injury after thoracic surgery [J]. J Cardiothorac Vasc Anesth，2008，24（4）：681-690.
[4] Dulu A，Pastores SM，Park B，et al. Prevalence and mortality of acute lung injury and ARDS after lung resection[J]. Chest，2006，130（1）：73-78.
[5] Brouchet L，Bauvin E，Marcheix B，et al. Impact of induction treatment on postoperative complications in the treatment of non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol，2007，2（7）：626-631
[6] Ware LB. Pathophysiology of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome[J]. Semin Respir Crit Care Med，2006，27（4）： 337-349.
[7] Kilpatrick B，Slinger P. Slinger Lung protective strategies in anaesthesia [J]. Br J Anaesth，2010，105（1）：108-116.
[8] Kozian A，Schilling T，Freden F，et al. One-lung ventilation induces hyperperfusion and alveolar damage in the ventilated lung： an experimental study [J]. Br J Anaesth，2008，100（4）： 549-559.
[9] Kozian A，Schilling T，Rocken C，et al. Increased alveolar damage after mechanical ventilation in a porcine model of thoracic surgery[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth，2010，24（4）：617-623.
[10] Slinger PD. Postpneumonectomy pulmonary edema： good news，bad news [J]. Anesthesiology，2006，105（1）： 2-5.
[11] van der Werff YD，van der Houwen HK，Heijmans PJ，et al. Postpneumonectomy pulmonary edema. A retrospective analysis of incidence and possible risk factors [J]. Chest，1997，111（5）：1278-1284.
[12] Theroux MC，Fisher AO，Horner LM，et al. Protective ventilation to reduce inflammatory injury from one lung ventilation in a piglet model [J]. Paediatr Anaesth，2010，20（4）：356-364.
[13] Michelet P，D'Journo XB，Roch A，et al. Protective ventilation influences systemic inflammation after esophagectomy：a randomized controlled study [J]. Anesthesiology，2006，105（5）：911-919.
[14] Yang M，Ahn HJ，Kim K，et al. Does a protective ventilation strategy reduce the risk of pulmonary complications after lung cancer surgery：a randomized controlled trial[J]. Chest，2011，139（3）：530-537.
[15] Tusman G，Bohm SH，Warner DO，et al. Atelectasis and perioperative pulmonary complications in high-risk patients[J]. Curr Opin Anaesthesiol，2012，25（1）：1-10.
[16] Grichnik KP，Shaw A. Update on one-lung ventilation： the use of continuous positive airway pressure ventilation and positive end-expiratory pressure ventilation--clinical application[J]. Curr Opin Anaesthesiol，2009，22（1）：23-30.
[17] Licker M，de Perrot M，Spiliopoulos A，et al. Risk factors for acute lung injury after thoracic surgery for lung cancer[J]. Anesth Analg，2003，97（6）：1558-1565.
[18] Ishikawa，S.and J. Lohser，One-lung ventilation and arterial oxygenation [J]. Curr Opin Anaesthesiol，2011，24（1）：24-31
[19] Lipes J，Bojmehrani A，Lellouche F，et al. Lellouche，low tidal volume ventilation in patients without acute respiratory distress syndrome： A paradigm shift in mechanical ventilation[J]. Crit Care Res Pract，2012，4（1）：62-68.
[20] Sticher J，Muller M，Scholz S，et al. Controlled hypercapnia during one-lung ventilation in patients undergoing pulmonary resection[J]. Acta Anaesthesiol Scand，2001，45（7）：842-847.
[21] Karzai W，Schwarzkopf K.Schwarzkopf，Hypoxemia during one-lung ventilation：prediction，prevention，and treatment[J]. Anesthesiology，2009，110（6）：1402-1411.
[22] Tschumperlin DJ，Oswari J，Margulies AS. Deformation-induced injury of alveolar epithelial cells. Effect of frequency，duration，and amplitude [J]. Am J Respir Crit Care Med，2000，162（2 Pt 1）：357-362.
[23] Pecchiari M，Monaco A，Koutsoukou A，et al. Plasma membrane disruptions with different modes of injurious mechanical ventilation in normal rat lungs[J]. Crit Care Med，2011，40（3）：869-875.
[24] Rocco PR，Dos Santos C，Pelosi P，et al. Pathophysiology of ventilator-associated lung injury [J]. Curr Opin Anaesthesiol，2012，25（2）：123-130.
[25] Roze H，Lafargue M，Ouattara A. Case scenario： Management of intraoperative hypoxemia during one-lung ventilation [J]. Anesthesiology，2011，114（1）：167-174.
[26] Hoftman N，Canales C，Leduc M，et al. Positive end expiratory pressure during one-lung ventilation： selecting ideal patients and ventilator settings with the aim of improving arterial oxygenation[J]. Ann Card Anaesth，2011，14（3）：183-187.
[27] Pelosi P，Rocco PR，de Abreu MG. Use of computed tomography scanning to guide lung recruitment and adjust positive-end expiratory pressure [J]. Curr Opin Crit Care，2011，17（3）：268-274.
[28] Alfille PH. Using recruitment maneuvers to decrease tidal volumes during one-lung ventilation [J]. Anesthesiology，2011，114（5）：1009-1010.
[29] Tusman G，Bohm SH，Sipmann FS，et al. Lung recruitment improves the efficiency of ventilation and gas exchange during one-lung ventilation anesthesia [J]. Anesth Analg，2004，98（6）：1604-1609.
[30] Duggan M，Kavanagh BP. Atelectasis in the perioperative patient [J]. Curr Opin Anaesthesiol，2007，20（1）：37-42.
[31] Farias LL，Faffe DS，Xisto DG，et al. Positive end-expiratory pressure prevents lung mechanical stress caused by recruitment/derecruitment [J]. J Appl Physiol，2005，98（1）：53-61.
[32] Kozian A，Schilling T，Schutze H，et al. Ventilatory protective strategies during thoracic surgery：effects of alveolar recruitment maneuver and low-tidal volume ventilation on lung density distribution[J]. Anesthesiology，2011，114（5）：1025-1035.
[33] Funakoshi T，Ishibe Y，Okazaki N，et al. Effect of re-expansion after short-period lung collapse on pulmonary capillary permeability and pro-inflammatory cytokine gene expression in isolated rabbit lungs[J]. Br J Anaesth，2004，92（4）：558-563.
[34] Misthos P，Katsaragakis S，Theodorou D，et al. The degree of oxidative stress is associated with major adverse effects after lung resection：a prospective study[J]. Eur J Cardiothorac Surg，2006，29（4）： 591-595.
[35] Toy P，Popovsky MA，Abraham E，et al. Transfusion-related acute lung injury： definition and review[J]. Crit Care Med，2005，33（4）：721-726.
[36] Sayah DM，Looney MR，Toy P. Transfusion reactions： newer concepts on the pathophysiology，incidence，treatment，and prevention of transfusion-related acute lung injury[J]. Crit Care Clin，2012，28（3）：363-372.
[37] Kleinman S，Caulfield T，Chan P，et al. Toward an understanding of transfusion-related acute lung injury：statement of a consensus panel[J]. Transfusion，2004，44（12）：1774-1789.
[38] Silliman CC，Kelher M. The role of endothelial activation in the pathogenesis of transfusion-related acute lung injury [J]. Transfusion，2005，45（2 Suppl）：109S-116S.
[39] Tsai HI，Chou AH，Yang MW. Perioperative transfusion-related acute lung injury： a retrospective analysis[J]. Acta Anaesthesiol Taiwan，2012，50（3）：96-100.
（收稿日期：2013-09-17）