—专利到期的农药品种之吡唑醚菌酯

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农药产品大致可分为：专利期品种、过专利期品种及无专利品种。目前专利到期产品和非专利农药产品是农药的主要市场，约占农药市场70%的市场份额。保护农药知识产权，维护农药开发和技术创新的积极性，对维护农药行业的健康发展十分重要。农药领域的专利和行政保护较多，如何避免专利侵权及产权纠纷，也是农药企业十分关注的事情。"十二五"期间，我国将有多个农药品种的专利保护到期。

本刊2012年第一期开始陆续介绍2011年—2015年专利到期的农药品种。敬请关注！

吡唑醚菌酯是巴斯夫公司开发的继醚菌酯之后于1993年发现的另一种新型广谱甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，又名唑菌胺酯。通用名称：pyraclostrobin，试验代号：BAS500F，商品名称：F500、Comet、Headline、Insignia、Regnum、Stamina、Cabrio、Attitude、唑菌胺酯、凯润（25%吡唑醚菌酯乳油）和百泰等。主要用于防治多种作物上由子囊菌纲、担子菌纲、半知菌类和卵菌纲真菌引起的多种病害。

化学名称： N—{2—[1—（4—氯苯基）—1H—吡唑—3—基氧甲基] 苯基（N—甲氧基）氨基甲酸酯。

英文化学名称：

methyl N—{2—[1—（4—chlorophenyl）—1H—pyrazol—3—yloxymethyl] phenyl（N—methoxy）carbamate。

CA主题索引名：

Carbamic acid—，2—[[[1—（4—chlorophenyl）—1H—pyrazol—3—yl]oxy]methyl] phenylmethoxymethl ester。

CAS登录号：

[175013—18—0]

化学结构式：

分子式：C19H18ClN3O4

分子量：387.8

1 理化性质：

原药纯度≥97.5%。外观：白色或浅棕色晶状固体；熔点：63.7—65.2℃；沸点200℃分解；蒸气压2.6×10—8pa（20℃）；分配系数KowlogP=3.99（20℃）；亨利常数：5.3×10—6pa.m3.mol—1（计算值）；相对密度：1.367（20℃） 。溶解度：在水中的溶解度为1.9mg/L（20℃，与ph值无关）；在正庚烷中为3.7g/L，异丙醇中为30.0g/L，辛醇中为24.2g/L，橄榄油中为28.0g/L，甲醇中为100.8g/L，丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和甲苯中均>500g/L（以上均为20℃）。稳定性：在pH5～7（25℃）条件下，稳定30d以上；水中光解DT50为1.7d。

2 毒性及环境生物安全评价：

哺乳动物毒性：大鼠急性经口LD50>5000mg/kg。大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg，对兔皮肤有刺激作用，对兔眼睛无刺激性。无潜在诱变性，对兔、大鼠无潜在致畸性，对鼠无潜在致癌性。

野生动物毒性：北美鹌鹑急性经口LD50>2000mg/kg。虹鳟鱼LC50（96h）>0.006mg/L。对蜜蜂无害，LD50>310g /只（经口）。

环境毒性：水中水解半衰期DT50>30d；在pH5～7（25℃）时稳定。水中光解半衰期DT50﹤2h。大田土壤中半衰期DT502～37d；土壤中流动性Koc6000～16000ml/g。

3 作用机理及特点：

吡唑醚菌酯同其他甲氧基丙烯酸酯的作用机理一样，也是一种线粒体呼吸抑制剂。它通过阻止细胞色素b和cl间电子传递而抑制线粒体呼吸作用，使线粒体不能产生和提供细胞正常代谢所需要的能量，最终导致细胞死亡。

吡唑醚菌酯具有较强的抑制病菌孢子萌发能力，对叶片内菌丝生长有很好的抑制作用，其持效期较长，并且具有潜在的治疗活性。该化合物在叶片内向叶尖或叶基传导及熏蒸作用较弱，但在植物体内的传导活性较强。总之，吡唑醚菌酯具有保护作用、治疗作用、内吸传导性和耐雨水冲刷性能，且应用范围较广。虽然吡唑醚菌酯对所测试的病原菌抗药性株系均有抑制作用，但它的使用还应以推荐剂量并同其他无交互抗性的杀菌剂在桶中现混现用或者直接应用其混剂，并严格限制每个生长季节的用药次数，以延缓抗性的发生和发展。

4专利概况：

2—[（二氢）吡唑—3'—基氧亚甲基]苯胺的酰胺及其制备方法和用途，公开（公告）号：CN1154692A；申请号：CN95194436；申请日：1995.06.21；专利公开日：1997.07.16；申请人：巴斯福股份公司。该专利于2015年6月21日届满。

本发明涉及式（I）的2—[（二氢）吡唑基—3′—氧亚甲基]苯胺的酰胺，式中：为单键或双键；n为0、1、2、3或4；m为0、1或2；X为直键或CH2、氧或NRa，Ra为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基；R1为硝基，氰基，卤，或者可被取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基或炔氧基；R2为硝基、氰基、卤、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基或烷氧基羰基；R3为可被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R4为氢或可被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷羰基或烷氧羰基，R5为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烯基。本发明还涉及制备这些化合物的方法和中间体以及它们的用途。

5 上市及登记情况：

吡唑醚菌酯于2002年上市，起步于欧洲市场，进而进入北美、南美及亚洲市场。2005年销售额达3.85亿美元、2007年4.60亿美元、2009年收获了7.35亿美元的销售额。

吡唑醚菌酯在我国的登记情况如下：

6 合成方法：

吡唑醚菌酯的合成方法主要有以下两种，均以邻硝基甲苯和对氯苯胺为起始原料。具体反应如下：

方法一：

方法二：

关键中间体1—（4—氯苯基）—3—吡唑醇的合成：

上述两条合成路线反应步骤基本一样， 都存在还原和溴化两个关键步骤， 反应易产生副产物， 分离相当困难。特别是还原反应， 文献介绍的方法，采用锌粉还原， 收率低， 副产多， 三废多； 采用加氢还原， 压力高， 设备安全要求高； 采用铂碳加氢还原， 压力虽然不高， 产品收率纯度好，但催化剂用量大， 易中毒失活， 价格昂贵， 生产成本高。从文献上分析： 方法二还原方法报导得多一点， 操作条件相对温和一些， 但溴化产物分离比方法一要困难得多。湖南化工研究院陶贤鉴等选用方法一合成吡唑醚菌酯。采用了先环化后溴化的溴化缩合成工艺，提高了收率，减少了生产环节；研制开发了高性能的复合溶剂和复合催化剂， 在大大提高了单步反应收率和总收率的同时，也提高了产品质量，使得工艺顺畅，缩短了生产周期，且产品纯度高。以对氯苯肼计总收率大于48%， 产品纯度大于95%。

7 杀菌谱及应用

吡唑醚菌酯杀菌谱广，可广泛用于防治多种作物上由子囊菌、担子菌、半知菌和卵菌等几乎所有类型的真菌病原体引起的病害。

吡唑醚菌酯的主要适用作物包括：小麦、黑小麦、大麦、豆类、玉米、根用蔬菜、大豆、山药、块茎蔬菜、坚果树、番茄、甘薯、向日葵、甜菜、草莓、核果、菠菜、黑麦、马铃薯、阿月浑子树、美洲山核桃、豌豆、花生、洋葱、小扁豆、韭葱、草籽、大蒜、榛树、干豆、葫芦、咖啡、柚子、柑橘、酸橙、柠檬、葡萄、橙子、鹰嘴豆、樱桃、谷物、芹菜、胡萝卜、球茎类作物、浆果、香蕉、朝鲜蓟、草坪等。

吡唑醚菌酯的防治对象有：西方白锈菌、链格孢菌、柑橘链格孢菌、葱链格孢菌、瓜链格孢菌、茄链格孢菌、蚕豆褐斑病菌、葡萄座腔菌、灰葡萄孢菌、根腐病菌、小麦白粉菌、花生褐斑病菌、甜菜生尾孢菌、瓜类尾孢菌、大豆尾孢菌、小麦根腐病菌、尖孢炭疽病、胶孢炭疽病、西瓜炭疽病菌、茎枯菌、柑橘间座壳菌、瓜类蔓枯病菌、柑橘痂囊腔菌、菊科白粉菌、大麦白粉菌、小麦白粉菌、甜菜白粉菌、小麦全蚀病菌、葡萄黑霉病菌、柑橘球座菌、锈病菌、黑麦草赤丝病菌、花生小尖壳菌、鞑靼内丝白粉菌、夏季斑枯病菌、微结节菌、叉丝壳菌、褐腐病菌、草莓球腔菌、香蕉生球腔菌、褐缘灰斑病、豌豆球腔菌、粉孢菌、洋葱霜霉病、花生网斑病菌、蔓割病、多胞锈菌、马铃薯晚疫病菌、葡萄霜霉病菌、烟色织孢霉菌、白粉菌、甜瓜霜霉病菌、葡萄角斑叶焦病菌、花生锈病菌、小麦秆锈病菌、大麦柄锈菌、小麦叶锈菌、条锈菌、膨痂锈菌、大麦网斑病菌、毛嘴核腔菌、褐斑病、水稻稻瘟病菌、瓜果腐霉菌、柱隔孢菌、立枯丝核菌、大麦云纹斑病菌、白绢菌、核盘菌、番茄壳针孢菌、黑麦壳针孢菌、小麦叶枯病菌、花生痂圆孢菌、黄瓜白粉菌、草莓白粉病菌、壳多胞斑点病菌、颖枯壳针孢菌、黑色小粒菌核病菌、葡萄白粉病菌、菜豆锈病菌。

8 结论

唑菌胺酯是目前活性最高的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，不仅高效、低毒，还在于它是一个植物保健品。即使是在植物不发病的情况下，吡唑醚菌酯也可以通过控制继发病和减轻来自非生物因子的压力来提高作物产量。具有良好的保护活性、治疗活性和内吸传导性且对作物安全等特点。符合我国的农药发展方向，应用前景和市场前景广阔。